遺伝性代謝異常の代表的な疾患とその症状、原因、治療法について、医師が解説します。
代謝とは？
代謝とは、エネルギーを変換したり利用したりするために体内で行われるすべての化学反応のことを指します。代謝の主な例としては、以下のようなものがあります。
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食物に含まれる炭水化物、タンパク質、脂肪を分解してエネルギーを放出する。
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余分な窒素を尿中に排泄される老廃物に変える。
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化学物質を分解したり他の物質に変えたりして、細胞内に運ぶこと
代謝は、組織化されてはいるが、混沌とした化学物質の組み立てラインである。原材料、半製品、廃棄物などが常に使用、生産、輸送、排泄されている。この組立ラインの「作業者」は、化学反応を起こす酵素やその他のタンパク質である。
遺伝性代謝異常の原因
ほとんどの遺伝性代謝異常では、一つの酵素が体内で全く作られないか、あるいは機能しない形で作られています。欠損した酵素は、組立ラインの欠勤者のようなものです。酵素の仕事によっては、その酵素がないために有毒な化学物質が蓄積されたり、必要な製品が生産されなかったりすることがあるのです。
酵素を生成するためのコードや青写真は、通常、一対の遺伝子に含まれています。遺伝性代謝異常の人の多くは、2つの欠陥のある遺伝子のコピー、つまりそれぞれの親から1つずつを受け継ぎます。つまり、欠陥のあるコピーと正常なコピーを1つずつ持っているのです。
両親の間では、正常な遺伝子のコピーが悪いコピーを補っている。両親の酵素レベルは通常適切であるため、遺伝的代謝異常の症状が出ないこともあります。しかし、2つの欠陥のある遺伝子コピーを受け継いだ子供は、有効な酵素を十分に生産することができず、遺伝子代謝異常を発症します。このような遺伝の形式は、常染色体劣性遺伝と呼ばれています。
ほとんどの遺伝的代謝異常の元々の原因は、何世代も前に起こった遺伝子変異です。その遺伝子変異は、世代を超えて受け継がれ、確実に保存されます。
それぞれの遺伝性代謝異常は、一般集団の中ではかなり稀なものです。全部で考えると、遺伝性代謝異常は新生児1,000～2,500人に1人程度の割合で発症する可能性があります。アシュケナージ・ユダヤ人（中央・東ヨーロッパの祖先を持つユダヤ人）など、特定の民族集団では、遺伝性代謝異常の割合が高くなります。
遺伝性代謝異常の種類
何百もの遺伝性代謝異常が確認されており、新しいものが発見され続けています。より一般的で重要な遺伝性代謝異常には、以下のようなものがあります。
ライソゾーム貯蔵障害
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ライソゾームとは、細胞内の空間であり、代謝の老廃物を分解しています。ライソゾーム内の様々な酵素の欠損により、有害物質が蓄積され、以下のような代謝障害を引き起こすことがあります。
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ハーラー症候群（骨格の異常と発達の遅れ）
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ニーマン・ピック病（肝臓肥大、哺乳困難、神経障害など）
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テイ・サックス病（生後数カ月で進行性の脱力感が現れ、重度の神経障害に移行する。）
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ゴーシェ病（骨痛、肝臓肥大、血小板数減少、多くは軽度、小児または成人）
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ファブリー病（小児期に四肢の痛み、成人期に腎臓や心臓の疾患、脳卒中を伴う、男性のみが罹患する）
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クラッベ病（進行性の神経障害、幼児期の発達遅延、時に成人も発症する）
ガラクトース血症
糖質であるガラクトースの分解に障害があり、新生児が母乳やミルクを与えた後に黄疸、嘔吐、肝腫大が起こる。
メープルシロップ尿症
BCKDと呼ばれる酵素の欠損により、体内にアミノ酸が蓄積される。神経障害が起こり、尿にシロップのような臭いがする。
フェニルケトン尿症(PKU)。
PAHという酵素の欠損により、血中のフェニルアラニン濃度が高くなる。自覚症状がない場合、知的障害が生じる。
グリコーゲン貯蔵病。
糖の貯蔵に問題があるため、低血糖、筋肉痛、脱力感などが生じる。
ミトコンドリア障害
細胞の動力源であるミトコンドリア内に問題が生じると、筋肉が損傷する。
フリードライヒ失調症
フラタキシンと呼ばれるタンパク質に問題があり、神経障害やしばしば心臓障害を引き起こす。成人期までに歩けなくなることが多い。
ペルオキシソーム障害。
リソソームと同様に、ペルオキシソームは細胞内の酵素で満たされた小さな空間です。ペルオキシソーム内の酵素の働きが悪くなると、代謝による毒性産物が蓄積されます。ペルオキシソームの障害は以下の通りです。
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ゼルウィガー症候群（顔貌の異常、肝臓肥大、乳児の神経障害など）
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アドレナリン白質ジストロフィー(形態により小児期から成人期前半に神経障害の症状が出る)
金属代謝異常症
血液中の微量金属は、特殊なタンパク質によってその濃度が制御されています。遺伝性の代謝異常は、タンパク質の誤作動や金属の体内への毒性蓄積を引き起こす可能性があります。
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ウィルソン病（肝臓や脳などに有毒な銅が蓄積される）
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ヘモクロマトーシス（腸が過剰に鉄を吸収し、肝臓、膵臓、関節、心臓に蓄積して障害を起こす）
有機酸血症
メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症。
尿素サイクル障害。
オルニチントランスカルバミラーゼ欠乏症、シトルリン血症
遺伝性代謝異常の症状
遺伝性代謝異常の症状は、代謝異常の内容によって大きく異なります。遺伝性代謝異常の症状には、以下のようなものがあります。
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無気力
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食欲不振
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腹痛
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嘔吐
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体重減少
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黄疸
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体重が増えない、成長しない
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発達の遅れ
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発作
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昏睡状態
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尿、呼気、汗、唾液の異常な臭い
症状は急に出ることもあれば、ゆっくり進行することもあります。症状は、食べ物、薬、脱水、軽い病気、その他の要因によってもたらされることがあります。多くの疾患では、生後数週間以内に症状が現れます。その他の遺伝性代謝異常は、症状が出るまで何年もかかることがあります。
遺伝性代謝異常の診断について
遺伝性代謝異常は出生時に存在し、一部は定期的なスクリーニングによって発見されます。50州すべてが新生児にフェニルケトン尿症（PKU）の検査を実施しています。また、ほとんどの州では、新生児にガラクトース血症の検査を実施しています。しかし、すべての既知の遺伝性代謝異常について新生児を検査する州はない。
検査技術の向上により、多くの州で遺伝性代謝異常の新生児スクリーニング検査が拡大されつつある。National Newborn Screening and Genetics Resources Centerでは、各州のスクリーニング実施に関する情報を提供しています。
遺伝性代謝異常が出生時に発見されない場合、症状が現れるまで診断されないことがよくあります。症状が現れたら、特定の血液検査やDNA検査で、ほとんどの遺伝性代謝異常症を診断することができます。専門のセンター（通常は大学）に紹介することで、正しく診断される可能性が高くなります。
遺伝性代謝異常の治療法
遺伝性代謝異常症には、限られた治療法しかありません。代謝異常の原因となる本質的な遺伝子の欠陥は、現在の技術では修正することができません。その代わりに、治療は代謝の問題を回避しようとします。
遺伝性代謝異常の治療法は、いくつかの一般的な原則に従っています。
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適切に代謝されない食物や薬物の摂取を減らすか、除去する。
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不足または不活性な酵素やその他の化学物質を補充し、代謝をできるだけ正常に近づける。
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代謝異常により蓄積された代謝の毒性産物を除去する。
などの治療を行うことがあります。
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特定の栄養素を除去する特別な食事療法
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酵素補充や代謝をサポートするその他のサプリメントの服用
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危険な代謝副産物を無毒化するための化学物質で血液を処理する
遺伝性代謝異常の患者さんは、可能な限り、このような稀な疾患を扱った経験のある医療機関で治療を受ける必要があります。
遺伝性代謝異常の子供や大人は、病状が悪化し、入院や生命維持装置を必要とすることもあります。このような場合の治療は、救急医療と臓器機能の改善が中心となります。
