ホルモン療法は前立腺がんと闘う

Medically Reviewed by Charlotte E. Grayson Mathis,?MD By R. Morgan Griffin 医師アーカイブスより

前立腺癌に対するホルモン療法は、過去数十年の間に大きく進歩した。少し前までは、この病気に対する唯一のホルモン療法は、睾丸の外科的切除という思い切ったものでした。

現在では、錠剤、注射、インプラントなど、さまざまな種類の薬があり、男性ホルモンのレベルを下げることで、不可逆的な手術をせずに効果を得ることができます。

「前立腺癌財団のメディカルディレクターであるStuart Holden医学博士は、「ホルモン療法は前立腺癌の男性にとって素晴らしいものだと思います。

前立腺癌のホルモン療法には限界があります。現在、ホルモン療法は通常、がんが再発したか、体内の他の場所に広がっている男性にのみ使用されています。

しかし、がんを取り除いたり殺したりすることができない場合でも、ホルモン療法はがんの成長を遅らせるのに役立ちます。治療法ではありませんが、前立腺がんのホルモン療法は、前立腺がん患者の気分を良くし、人生を長くするのに役立ちます。

平均して、ホルモン療法は2〜3年、がんの進行を止めることができます。ただし、症例によって差があります。もっと長い間、ホルモン療法でうまくいく男性もいます。

ホルモン療法とは？

ホルモンが前立腺がんに影響を与えるという考え方は、新しいものではありません。60年以上前に科学者のチャールズ・ハギンズが、ノーベル賞受賞のきっかけとなった研究で初めて立証しました。ハギンズは、男性ホルモンの主な供給源の一つである睾丸を体内から取り除くと、病気の成長が遅くなることを発見した。

「ロサンゼルスのシダーサイナイ医療センターの前立腺癌センター長でもあるホールデンは言う、「この手術は劇的に効果がありました。「以前は、彼らはベッドに寝たきりで、痛みに悩まされていました。ほとんど直ぐに改善されました。

ハギンズは、ある種の前立腺癌細胞が、成長するために、ある種の男性ホルモン-アンドロゲンと呼ばれる-を必要とすることを発見しました。アンドロゲンは、顔の毛、増加した筋肉量、および深い声のような男性の性的特性を担当しています。テストステロンはアンドロゲンの一種です。アンドロゲンの約90％から95％は睾丸で作られ、残りは腎臓の上にある副腎で作られます。

ホルモン療法はどのように行われるのですか？

前立腺癌のホルモン療法は、体内でアンドロゲンが作られないようにするか、アンドロゲンの作用を阻害することで効果を発揮します。いずれにせよ、ホルモンレベルが低下し、がんの増殖が遅くなります。

「テストステロンやその他のホルモンは、癌細胞にとって肥料のようなものだ」とホールデンは医師に語っている。「それらを取り去ると、癌はショック状態に陥り、細胞の一部が死んでしまうのです」。

進行した前立腺癌の85％から90％の症例で、ホルモン療法は腫瘍を縮小させることができます。

しかし、前立腺がんのホルモン療法は、いつまでも効果があるわけではありません。問題は、すべてのがん細胞がホルモンを必要とせずに増殖するわけではないことです。時間が経つと、ホルモンに頼らないこれらの細胞は広がっていきます。そうなるとホルモン療法は効かなくなり、主治医は別の治療法に移行する必要があります。

ホルモン療法にはどのような種類があるのですか？

前立腺がんのホルモン療法には、基本的に2種類あります。一つは、体内で特定のホルモンが作られるのを止める薬です。もう一つは、ホルモンを作ることはできるが、そのホルモンががん細胞に付着するのを防ぐものです。医師によっては、完全なアンドロゲン遮断を達成するために、両方の薬で治療を開始します。このアプローチは、複合アンドロゲン遮断、完全アンドロゲン遮断、または完全アンドロゲン遮断という名前で呼ばれています。

以下は、その手法の概要です。

• 黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（LHRHアゴニスト）。

  これらは、睾丸でのテストステロンの生産を停止させる化学物質です。基本的には、進行した前立腺癌の男性に、手術をせずに睾丸摘出術の効果をもたらすものです。この方法は、「化学的去勢」と呼ばれることもあります。しかし、薬の服用を止めれば、その効果は完全に可逆的です。ほとんどのLHRHアゴニストは、1〜4ヶ月ごとに注射します。例としては、ルプロン、トレルスター、バンタス、ゾラデッ クスなどがあります。新薬のViadurは、1年に1回だけ腕にインプラントを埋め込みます。副作用は重大です。性欲減退、ほてり、乳房の発達（女性化乳房）または乳房の痛み、筋肉の減少、体重増加、疲労、「善玉」コレステロールのレベルの減少などです。プレナクシスは、LHRHアゴニストに類似した薬剤です。しかし、重篤なアレルギー反応を引き起こす可能性があるため、それほど頻繁に使用されることはありません。

• 抗アンドロゲン剤です。

  LHRHアゴニストと睾丸切除術は、睾丸で作られるアンドロゲンにしか作用しません。したがって、副腎で作られる5％～10％の男性ホルモンには影響を与えません。抗アンドロゲンは、副腎で作られるホルモンに作用するように作られています。ホルモンが作られるのを止めるのではなく、ホルモンががん細胞に影響を与えるのを止めるのです。抗アンドロゲンの利点は、LHRHアゴニストよりも副作用が少ないことです。性欲を減退させる可能性が低いため、多くの男性に好まれています。副作用は、乳房の圧痛、下痢、吐き気などです。また、これらの薬は毎日錠剤として服用するため、注射よりも便利な場合があります。例としては、Casodex、Eulexin、Nilandronなどがあります。場合によっては、LHRHアゴニストによる治療を開始すると、 「腫瘍の再燃」、すなわち、テストステロン値が低下する前の初期 のテストステロン増加による、がんの一時的な成長加速を引き起こす可能 性があります。このため、前立腺が肥大し、膀胱が閉塞して排尿が困難になることがあります。抗アンドロゲン薬から始めて、LHRHアゴニストに切り替えることで、この問題を避けることができると考えられています。骨転移のある患者さんでは、この「フレア」が骨痛や骨折、神経圧迫などの重大な合併症につながることがあります。不思議なことに、抗アンドロゲン薬による治療がうまくいかない場合、それを中止すると、短期間ではありますが、実際に症状が改善することがあります。この現象は「アンドロゲン離脱症」と呼ばれ、なぜ起こるのか、専門家にもよく分かっていません。

• 複合的なアンドロゲンブロッケイド

  このアプローチは、抗アンドロゲンとLHRHアゴニストまたは睾丸摘出術を組み合わせたものです。両方のアプローチを用いることで、副腎と睾丸の両方で作られるホルモンの作用を断ち切る、あるいは遮断することができます。しかし、両方の治療法を用いることで、副作用が増加することもあります。睾丸摘出術やLHRHアゴニスト単体では、性欲減退、インポテンス、ほてりなどの重大な副作用が起こる可能性があります。抗アンドロゲンを追加すると、下痢や、頻度は低いですが、吐き気、疲労、肝臓の問題などを引き起こす可能性があります。

• エストロゲン

  女性ホルモンの合成版の一部は、前立腺がんに使用されます。実際、この病気に対して使われた初期の治療法の一つでした。しかし、心血管系の副作用が深刻なため、現在ではあまり使用されていません。J. ブラントリー スラッシャー、MD、米国泌尿器科協会のスポークスマンと泌尿器科カンザス大学医療センターの会長によると、彼らは通常最初のホルモン治療が失敗した後にのみ使用されます。エストロゲンの例としては、DES（ジエチルスチルベストロール）、プレマリン、エストラジオールなどがあります。

• その他の薬物

  プロスカー（フィナステリド）も、前立腺がん細胞の増殖を助けるアンドロゲンを間接的にブロックする薬です。症例によっては、ニゾラール（ケトコナゾール）やサイタドレン（アミノグルテチミド）など、他の抗がん剤も使用することがあります。

• 睾丸摘出術を行います。

  睾丸の外科的切除は、前立腺癌のホルモン療法としては最も早い時期から行われていました。しかし、この手術は永久的なものです。LHRHアゴニストと同様に、副作用は重大なものになる可能性があります。その内容は以下の通りです。性欲減退、ほてり、乳房の形成（女性化乳房）または乳房の痛み、筋肉の減少、体重増加、疲労、「善玉」コレステロールのレベルの減少などです。「他の選択肢もあるので、睾丸摘出手術はあまり行われなくなりました」とホールデンは言います。

  しかし、特定のケースでは正しい選択である可能性があります。「注射を打つのに疲れ、とにかく性的に活発ではないという理由で手術を受ける男性もいるかもしれません」とスラッシャー氏は言います。「または彼らは経済的な懸念を持っている可能性があります。長期的に見れば、睾丸摘出術はLHRHアゴニストよりもずっと安上がりなのです。

前立腺癌に対するホルモン療法は、骨が薄くなる骨粗鬆症を引き起こす可能性があります。しかし、ビスフォスフォネート系薬剤（Aredia、Fosamax、Zometaなど）による治療が、この症状の発生を防ぐのに役立つかもしれないと、Holden氏は言います。

どのようなホルモン療法が最も効果的か？

残念ながら、前立腺がんのホルモン療法について詳しく理解することは困難です。どの薬剤、あるいは薬剤の組み合わせが最も効果的なのか？どのような順番で試せばよいのでしょうか？これらの疑問に対する答えはまだ出ていません。

「米国癌協会前立腺癌プログラムディレクターの Durado Brooks、MD、MPH は言う「今のところ、どの薬剤を使用するかを見極めるには芸術の域に達しています。"我々はまだ明確な証拠を持っていない "と述べた。

LHRHアゴニストは通常、最初の治療として使用されます。しかし、いくつかのケースでは、医師は最初に抗アンドロゲンを試しています。抗アンドロゲンは性的に活発な若い男性にとって、特に魅力的な薬かもしれません。抗アンドロゲンが効かなくなったら（PSA検査に基づいて）、LHRHアゴニストに移行するかもしれません。

他の医師は、特に症状がある患者や進行した患者には、2剤あるいは3剤の組み合わせで治療を開始することを好むとHolden氏は言う。

研究者たちは、当初、アンドロゲン遮断薬の併用により、LHRHアゴニストの利点が大幅に増加することを期待していました。しかし、これまでのところ、その結果はまちまちです。いくつかの研究では、アンドロゲン遮断薬を併用することにより、生存期間が若干長くなることを示していますが、その結果は多くの専門家が期待していたほど劇的ではありませんでした。また、他の研究では、効果がないことも示されています。使用される抗アンドロゲンの種類によって説明がつくかもしれませんが、この質問に答えるにはさらなる研究が必要です。

「初期には、もっと大きな効果が期待できたと思うのですが」とThrasherは医師に言う。

ブルックスも同意見である。"抗アンドロゲンは、進行した前立腺癌の男性の生活の質という点で、大きな違いをもたらしたと思います。"とBrooks氏は言います。「しかし、LHRHアゴニストと併用することで、より長く生きられるという証明はまだ得られていません」。

ホルモン療法を開始するためのさまざまなアプローチ

ホルモン療法をどの程度早い時期に開始すべきかについては、専門家の間でも議論があります。前立腺癌に対するホルモン療法の有用性は、疾患の早期段階で男性に提供されるべきであると主張する者もいる。また、早期に治療を受けることが、後に受けるよりも良いという証拠はほとんどないと主張する人もいます。

「残念ながら、一般に推奨されているよりも早い時期にホルモン療法を行う医師はまだいます」とブルックス氏は言う。副作用が深刻であることを考えると、ブルックス氏は、ホルモン療法による治療を早期に開始することは良い考えとは言えないと主張する。

しかし、Holden氏は、早期治療が有効である可能性を主張している。「前立腺癌による死亡率が低下している理由の一つは、早期にホルモン療法を行うことだと思います」と彼は医師に話す。"早期治療が全生存率を向上させることはまだ証明されていませんが、そうなると思います。"

研究者たちは、一度に数ヶ月間、ホルモン治療を開始したり停止したりする「間欠療法」についても検討しています。この治療法の大きな利点は、一時的に治療を中断することができるため、副作用から解放されることです。初期の研究結果は有望であった。

前立腺癌のホルモン療法は、放射線や化学療法などの他の治療法との併用も試みられている。最近の研究では、局所進行前立腺癌（前立腺の外側に癌が広がっているが、まだ体の他の部分には広がっていない）を持つ男性を対象とした研究が行われました。研究者たちは、放射線療法にわずか6ヶ月のホルモン療法を加えるだけで、男性たちがより長く生きられるようになることを発見しました。研究者はまた、治療の初期段階、例えば手術直後や手術前にホルモン療法を行うことの効果についても研究しています。

前立腺癌のホルモン療法の今後について

前立腺癌のホルモン療法をどこまで改善できるのか、確信が持てない専門家もいます。

"ホルモン療法でできることの限界に達したとは言いませんが、ホルモン作用を遮断する方法は限られています。"とThrasher氏は医師に語っています。それでも癌は最終的に逃げ出すのです"

ブルックスは、全体として、前立腺癌はホルモンの影響を中程度にしか受けない、と主張する。「ホルモンのレベルを操作することは、それほど多くはできない」とブルックスは言う。"我々は癌細胞の基盤と戦うより良い方法を見つけなければなりません"。

スラッシャーとブルックスは、次のブレークスルーは、化学療法やワクチンのような異なるアプローチでもたらされると、より期待をしている。

しかし、ホールデンは前立腺癌のホルモン療法の将来について楽観的な見方を続けている。

「癌細胞はいずれ生き残る術、特定のホルモン療法に打ち勝つ術を見出すものです」と彼は言う。「しかし、もし、十分な種類の薬剤があり、ホルモン療法を変更し続けることができれば、癌細胞を混乱状態に保つことができるかもしれません。彼らが適応する前に、治療法を変えることができるのです。"

"それは、終わりのないチェスゲームのようなものだ "と彼は言う。「勝つことはできないかもしれませんが、ゲームを無期限に延長することはできるかもしれません。ホルモン療法はまだ有望だと思います。ただ、より優れた抗アンドロゲンを開発し、その種類を増やす必要があります」。

専門家の間では、前立腺癌に対するホルモン療法の最適な使用方法について議論がありますが、この病気の治療において我々が成し遂げた進歩については意見が一致しています。ホルモン療法のように、発見と治療が改善されたことで、状況は一変しました。

「前立腺がんは、15年前とはまったく違う病気です」とThrasherは言う。「前立腺がんを再発した男性は、以前よりずっと長生きしているのです」。

2005年5月発行。