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酵母発酵化学療法剤。今、私たちは何でも醸造できる

By サラ・アマンドラーレ

2022年9月30日--信じられないほど古い薬の作り方が、今では信じられないほど新しい薬の作り方になっている。科学者たちは、ビールの代わりに化学療法化合物を生産するために、酵母の発酵プロセスを遺伝子工学的に作り直したのだ。 

研究者によれば、ビンブラスチンは、これまで遺伝子操作された酵母で生産された最も複雑な化合物であるとのことである。天然に存在する成分は通常、マダガスカルにある絶滅危惧植物から採取され、この化学療法剤はWHOの必須医薬品リストに登録されている。ビンブラスチンの合成生産は、供給の問題をなくし、コストを下げ、人命を救うことができる。 

しかし、その成功には7年の歳月を要した。 

「最終製品に到達するためには、すべての段階が連動しなければならないからです」と論文の共同執筆者であるジェイ・キースリング博士は言う。「酵母に砂糖を与えると、ビールやワインができます。この場合、我々は、エタノール経路を、これらの天然物を生産する経路に置き換えたのです」。

遺伝子組換え酵母は、大腸菌と並んで、バイオ医薬品の生産に使われる重要な微生物です。酵母は、カンナビノイドや抗マラリア薬のアルテミシニンなど、他の天然由来化合物を生産するように設計し直されている。植物細胞から一連の生化学反応、すなわち代謝経路を取り出し、酵母細胞の中で再構築するのである。 

聖杯のような化合物

ビンブラスチンは、モノテルペンインドールアルカロイド（MIA）と呼ばれる3,000種類以上の植物性化合物群のひとつで、そのうちのいくつかはFDAから治療薬として承認されている。Keaslingによれば、MIAはそれぞれ異なる植物から得られるが、その中には希少なものや、乱獲により絶滅の危機に瀕しているものもある。 

「これらの分子を生産する酵母を作れば、個々の植物を育てたり、自然から収穫したりする必要がなく、発酵という単純なプラットフォームで生産できるようになります」と、キースリングは言います。「私たちは、ビールやワインを生産するための古くからの方法を、本質的に、このような他の重要な製品を生産するために利用したのです」。

デンマーク工科大学を中心とする国際研究チームは、あらゆる種類のMIAを合成的に製造できることを証明したかったので、彼らが知っている中で最も複雑なものであるビンブラスチンから始めたのです。 

ビンブラスチンには3万個もの遺伝子がある。研究者たちはまず、31のステップからなる配列を特定しなければならなかった。これは、植物から取り出して微生物に挿入した生合成経路としては、これまでで最も長いものだという。

これまでビンブラスチンは、マダガスカル産のシソ科植物の葉から採取したビンドリンとキャタランチンの2つの有効成分を用いてのみ製造することができた。1グラムのビンブラスチンを製造するためには、4000ポンド以上の乾燥した葉が必要である。供給の遅れにより、2019年夏から2021年まで国際的に医薬品が不足する事態となった。 

しかし、酵母を遺伝子操作して、ビンドリンとキャタラントリンを生産することに成功した。そして、これらの化合物を精製し、化学的に結合させてビンブラスチンを形成させた。 

研究チームによると、ビンブラスチンの代謝経路を再構築するためには、56の遺伝子編集が必要であったという。代謝経路の各段階で起こる生化学反応には酵素が必要であり、研究者たちは酵素が適切な量だけ生産されるようにしなければならなかった。 

「ある段階が他のすべての段階よりも著しくうまく機能しても、ある段階がまったくうまく機能しなくてもいけません」とキースリングは言う。酵素はまた、ビタミンやミネラルなど他の要素にも依存しており、それらも配列に挿入する必要があった。 

研究者たちはごく少量のビンブラスチンを製造したが、この技術は他の多くの天然由来化合物の製造に道を開くものであり、例えば、植物が少量しか生産しないため製造コストが高い抗中毒性分子もその一つである。 

「私たちが選んだこの分子は、ある意味、聖杯のようなものです。大きな分子で、他の方法で生産するのは本当に難しいのです」と、キースリングは言いました。「この分子ができれば、他の分子も間違いなくできるということなんです。