2型糖尿病の治療法にどれだけ近づいているのか？

アンドリュー・スチュワート医学博士、ハリー・レバインに語る

2型糖尿病は、世界で最も深刻な健康問題の一つです。全世界で約4億人が罹患している。もしコントロールできなければ、腎不全、失明、心臓発作、脳卒中などの危険な合併症を引き起こす可能性があります。しかし、この病気を管理し、これらの問題を予防するために30種類以上の薬が販売されていますが、実際の治療法を提供するものはありません。

その理由の一つは、最近までこの問題の全容がよく分かっていなかったからです。20年前、糖尿病の専門医に2型糖尿病の原因を説明するように頼んだら、彼らはインスリン抵抗性と言うでしょう。インスリンは膵臓で作られるホルモンで、血液中のブドウ糖が筋肉、脂肪、肝臓の細胞に入り、そこでエネルギーとして使われるのを助ける働きをします。しかし、インスリン抵抗性があると、これらの筋肉、脂肪、肝臓の細胞はインスリンにうまく反応しなくなります。その結果、膵臓はそれを補うために、より多くのインスリンを作らなければなりません。このような状態が長く続くと、2型糖尿病になってしまいます。

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さて、問題の一部は、β細胞にもあることが分かっています。これは膵臓にある細胞で、実際にインスリンを分泌しています。私たちの体は、生まれてから数年の間に、ほとんどのベータ細胞を作ってしまいます。しかし、ある人は他の人よりも多く作っています。その結果、人生の後半にインスリン抵抗性が出てきても、その人の体にはインスリンの生産を維持するのに十分なベータ細胞が残っているのです。しかし、そうでなければ、β細胞は働きすぎで、やがて死んでしまいます。このような人は、2型糖尿病になってしまいます。

ここマウントサイナイでは、このインスリン産生β細胞を再生させる薬を見つけることが目標です。それができれば、2型糖尿病を実際に治すことが可能になるのです。2015年に、私たちはハルミンと呼ばれる、まさにそれを可能にする可能性のある薬剤を特定しました。この薬は、世界中の多くの植物に自然に存在するもので、DYRK1Aというβ細胞の酵素をブロックします。そうすると、β細胞が増殖してしまうのです。私たちの研究では、ハルミン投与によって、糖尿病マウスのβ細胞の数が実際に3倍になったことがわかりました。その結果、血糖値が正常に戻ったのです。

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うまくいく組み合わせ

しかし、この方法では、ヒトで同様の効果を得ることはできません。そこで、ハルミンとGLP1Rアゴニスト（エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチドなど）という別の種類の2型糖尿病治療薬を組み合わせてみることにしたのです。これらの薬は、β細胞に存在する特定のタンパク質を標的として、インスリンの分泌を促すものです。?

健常者と2型糖尿病患者からベータ細胞を採取しました。一部は組織培養皿に入れ、残りはマウスに移植しました。ハルミンと現在市販されているGLP1Rアゴニスト製剤を併用すると、大きな改善が見られました。

ハーミンだけでは、24時間で2％ほどβ細胞が増えます。しかし、GLP1Rアゴニストを加えると、それが約8%に跳ね上がるのです。中には、たった4日間でβ細胞が40%も増えた例もあります。このことから、ヒトでの試験でも同じような結果が得られるのではないかと、非常に楽観的に考えています。

ゲームチェンジャーになる可能性

今、私たちが目指しているのは、これらの薬剤をベータ細胞に確実に届ける方法を見つけることです。私たちは冗談で、ベータ細胞を良くするための宅配便のようなものだと言っていますが、その送り先がまだ分かっていません。私たちは、このパッケージ（この場合は薬）をベータ細胞に直接届けることができる分子であるモノクローナル抗体に、薬物を結合させることができると考えています。

なぜ、このような画期的なことができるのでしょうか？現在販売されている2型糖尿病治療薬は、いずれもグルコースの吸収を抑えたり、膵臓でのインスリン産生を活性化させたりする働きがあります。しかし、いったん服用を中止すると、また病気がぶり返す。

唯一の有望な恒久的な解決策は、肥満手術であり、それは大幅な体重減少につながるので、しばしば寛解に行くために糖尿病を引き起こすことができます。しかし、4億人の人々を治療するための優れた戦略ではありません。高血糖は回復しますが、糖尿病が原因で起こった合併症は回復しません。手術なので回復に時間がかかるし、リスクもある。しかし、もしこの薬剤カクテルを完成させることができれば、世界中の何百万人もの人々を治療することができる新しい薬ができる可能性があるのです。