PI3K阻害剤は、ホルモン受容体陽性乳がんに対する一般的な治療法として登場し、ER+乳がん患者の無増悪生存率を向上させました。
2022年には、米国で287,850人の女性が浸潤性乳がんと診断されると推定されており、乳がんの約80％がエストロゲン受容体陽性、すなわちER+乳がんで、乳がんのサブタイプとしては最も一般的なものとなっています。
ER+の腫瘍は、複数のエストロゲン受容体を有しています。ER+乳がんの治療には、ホルモン療法が用いられることが多い。ER+乳がんの進行例では、また早期であっても、腫瘍がホルモン療法に抵抗性を示すことがあります。
最近の研究では、ホルモン受容体陽性（HR+）でヒト上皮細胞増殖因子受容体2陰性（HER2-）の転移性乳癌は、特定の化学療法薬にあまり反応せず、生存率が低いことが判明しています。
無増悪生存率（乳がんが悪化することなく生存している期間）を高めるために、新しい治療法が必要とされていました。
PI3Kとは？
代替治療の模索の結果、細胞の代謝、成長、分裂、生存を制御し、細胞が正常に機能するためのホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3K）経路が、乳がん患者ではしばしば正常に機能しないことが発見されたのです。
PIK3CA遺伝子に変異（変化）が生じると、細胞分裂や複製のプロセスが狂い、大腸がん、子宮内膜がん、肺がん、乳がんなど、いくつかの種類のがんに関連する。
また、PIK3CA遺伝子はホルモン陽性の乳がんにも関与しています。実際、エストロゲン受容体（ER）陽性乳がんの40%にこの遺伝子の変異が見られるという研究結果が出ています。
PI3K阻害剤とは何ですか？
PI3K阻害剤の目的は、暴走した遺伝子を抑制し、がん細胞を死滅させ、腫瘍を縮小させることです。これらの薬剤は、進行性乳がんの治療に有望な選択肢として登場しました。FDAは2019年に乳がんを治療するための最初のPI3K阻害剤を承認した。
この薬は、腫瘍がホルモン受容体陽性でHER2陰性のPIK3CA変異を有する進行乳がんの閉経後の女性および男性向けに設計されました。この内服薬は、がん細胞へのエストロゲンの影響をブロックする第2剤と一緒に投与されます。
PI3K阻害剤が乳癌の治療として適切かどうかを判断するために、医療従事者はFDAが承認したキットを使用して、血液サンプルからPIK3CA遺伝子変異を検査する。
PI3K阻害剤は効くのか？
複数の臨床試験において、PIK3CA遺伝子変異を有するHR陽性、HER2陰性の進行乳癌に対して、PI3K阻害剤とホルモン阻害剤の併用が有効であることが研究により示されました。
主な知見として、PIK3CA遺伝子変異を有する乳がん患者さんがPI3K阻害剤を投与されなかった場合の無増悪生存期間が6カ月未満であったのに対し、本剤は11カ月に及んでいることが挙げられます。
最初のPI3K阻害剤の有効性により、追加の薬剤が開発されることになりました。PI3K阻害剤は、内分泌療法を含む他の治療法と組み合わせて使用されることが多い。
PI3K阻害剤は誰が飲んでも良いのか？
PI3K阻害剤は、PIK3CA遺伝子に変異がある人のために設計されました。大腸がん、脳腫瘍、胃がんなどの特定のがんでは、この遺伝子の変異率が高く、このクラスの薬剤の1つは、乳がんの治療にも有効な薬剤です。
PI3K経路の一部である遺伝子の変異は、HR+/HER2CまたはHER2+の進行乳がん腫瘍でしばしば認められ、同じ変異はトリプルネガティブ乳がん腫瘍の9%にも認められます。
PI3K経路上の細胞が過剰に活動すると、内分泌療法や化学療法など、一般的な乳がん治療に対する抵抗性が生じることがあります。このような場合、PI3K阻害剤は第一選択薬として使用することができます。
PI3K阻害剤の副作用は？
PI3K阻害剤の種類によって、細胞内の異なるタンパク質を標的にして、腫瘍細胞の縮小やがん細胞の死滅を図ります。
標的タンパク質の数が少ないPI3K阻害剤は、副作用も少ないとされています。副作用が少なければ、患者さんはより高用量で、より長い期間、途切れることなく薬を服用することができます。
PI3K阻害剤が標的とする細胞タンパク質が多ければ多いほど、副作用のリスクは高くなります。重篤な副作用のために、医療従事者が投与量を減らしたり、休薬（薬を休むこと）を勧めたり、処方を完全に止めたりしなければならないケースもあります。
一般に、PI3K阻害剤には、吐き気や嘔吐、食欲低下、体重減少、口内炎、脱毛、腎臓、肝臓、膵臓の問題など、いくつかの一般的な副作用があります。剥離や水疱形成を伴う発疹やその他の重篤な皮膚反応を起こす可能性があるため、PI3K阻害剤は既往歴のある方には推奨できない場合があります。
高血糖は、PI3K阻害剤に関連するもう一つの一般的な副作用です。動物実験では、高脂肪・低炭水化物のケトジェニック（ケト）食を採用するか、一般的な糖尿病治療薬を服用してインスリンをコントロールすると、PI3K阻害剤のみを服用するよりも腫瘍サイズの縮小につながることが示されています。
乳がん治療に関しては、ER+乳がんにおいてPI3K変異が果たす役割とPI3K阻害剤がどのように役立つかを学ぶことは、教育を受けた患者として、治療計画をコントロールできると感じるための重要な部分となります。
