がんを狙い撃ちする新手法

医師や科学者は、標的療法でがんの弱点を狙っている。

がんを狙い撃ちする新しい方法

医師と科学者は標的治療で癌の弱点を狙う。

Medically Reviewed by Charlotte E. Grayson Mathis,?MD By Neil Osterweil 医師アーカイブスより

1971年、米国がケネディ大統領の「月に人を乗せて無事に地球に帰す」というビジョンを実現してからわずか2年後、リチャード・M・ニクソンはガンに対する宣戦布告を行いました。宇宙飛行士を天空に導き、人間の小さな一歩を可能にした "can-do "の精神は、母なる地球で全人類のために発揮されることになるのだ。

この30年間、世界中で他の紛争が勃発し、死んでいったように、ガンとの戦いも絶え間なく続いている。がんは米国における死因の第2位であり、米国人の4人に1人が死亡している計算になる。米国癌協会によると、2003年に癌で死亡したアメリカ人は556,000人と推定されています。

がんは手強い相手で、多くの前線や装いで戦っており、単一の病気ではないため、"治療法 "を見つけたと主張することはできないかもしれません。しかし、今日、敵とその戦術に関する知識はかつてないほど豊富になっており、がんの終焉は見えないものの、専門家によれば、我々は地歩を固め始めているのかもしれない。

ベテランズ・デー

ロバート・ロミン、友人や家族から「バド」と呼ばれる彼は、がんとの戦いのベテランである。1994年、鉄道の車掌を引退した彼は、家族に大腸がん患者がいたため、定期的な大腸がん検診を受けるために医師のもとを訪れました。血液検査の結果、白血球の数値が高く（病気の指標となることが多い）、さらなる検査で大腸がんではなく、骨髄で始まり、血流、リンパ節、内臓、神経に急速に広がる白血球のがんである慢性骨髄性白血病（CML）であることが判明したのです。「余命3年と宣告された」と妻のイボンヌはインタビューで振り返る。

ロミンさんは、がん細胞の増殖を抑えるヒドロキシ尿素と、がんに対する体の防御機能を高めるインターフェロンによる化学療法を開始しました。どちらの薬も治療薬ではありませんが、CML患者の時間稼ぎにはなります。その代償として、激しい疲労やインフルエンザのような症状、吐き気、嘔吐などの深刻な副作用があります。「調子のいい日なら、ベッドからダベンポートまで行って、それで一日が終わるんだ」とロミネは医師に語った。

しかし、ロミン夫妻は、故郷のティラムックからそう遠くないポートランドのオレゴン健康科学大学のブライアン・ドルカー医学博士の研究成果を読んだのです。その研究室では、ノバルティス社が開発した化合物にCMLに対する潜在的な活性があることを発見していたのです。ロミンさんは、この新しい化合物（現在はグリベックと呼ばれている）を投与された最初のCML患者となった。

従来の化学療法は、がん細胞だけでなく、髪や皮膚、粘膜を構成する健康な細胞など、急速に成長するすべての細胞を破壊することで効果を発揮します。しかし、グリベックは、がん細胞に分裂や増殖を指示するメッセージを送る酵素を妨害することで、全く異なる戦略でがんと戦います。シグナルがなければ、細胞は死んでしまうのです。

OSHUの医学部教授で研究プログラムディレクターのドルカーは、ドクターとのインタビューで、「癌細胞を標的とすることが正しい戦略であることは間違いありませんが、癌細胞内の正しい構成要素を標的にしていることを確認する必要がありますし、それらは癌細胞の成長と生存に重要な要素になるでしょう」と述べています。

初期のヒトでの医薬品試験は常に細心の注意を払って開始されるため、ロミンが最初に服用したグリベックの量は少なすぎました。しかし、有効であることが判明した用量で服用し始めると、前代未聞のことが起こった。1997年、調整された用量の服用を始めてから3週間で、彼の白血球数は正常値に戻り、それ以来、その状態が続いているのだ。

「グリベックが効き始めたとき、彼は退場するところでした」とイヴォンヌは言います。

散弾銃からスマート爆弾へ

グリベックは、特定の癌の弱点を攻撃するために一から作られた薬である標的療法の新しい波の中で最も有望なものの一つであると、癌の専門家たちは言っています。この数年、ある種のがんを動かす要因と、そのがんを破壊するために何が必要かを理解した上で、新しい治療法が続々と登場している。

生物学の霧が晴れ、細胞の「配線図」のようなものを見ることができるようになり、どこに短絡回路があるのかがわかり、細胞を適切に配線するためのツールキットの開発が始まりました。ハーバード大学医学部准教授で、ボストンのダナファーバーがん研究所肉腫・骨腫瘍センター長のジョージ・デミティリ医学博士は、「標的によって戦略は異なります」と説明します。

従来のがん治療のアプローチは、科学者が「経験的」治療と呼ぶもので、基本的に試行錯誤が繰り返されてきました。「古いモデルは、アマゾンなどで発見されたベリーの抽出物、つまり実験室で細胞を殺すので面白そうなものを、大勢のがん患者に投与し、そのうちの何人かが恩恵を受けることを願うというものでした。運がいいときもあれば悪いときもありますし、運が悪いときは、それほど多くを学んでいないことになります。新しい生物学と新しい治療法に関する本当の興奮は、私たちの仕事をもっと合理的に行い、何かがうまくいかない理由を突き止めることができるということです」と、デミティリは医師のインタビューに答えています。

ある種の癌に効くものが、他の無関係な病気にも効くことがあります。例えば、グリベックはまれな胃がんにも有効であることが分かっています。

グリベックと同様に、ベルケイドは、血液細胞の癌である多発性骨髄腫の治療薬として2003年に承認され、癌細胞が複製するために必要な酵素を阻害するが、通常細胞が家事労働に使用するタンパク質複合体を標的とするという異なる方法でそれを行う。ベルケイドは現在、非ホジキンリンパ腫や一部の白血病など、他の癌に対する効果の可能性を調査中です。

供給ラインの切断

「この数年で、私たちは大きな転換期を迎えていると思います。経験的治療ではなく、患者の合理的治療を空想する代わりに、我々は今、本当にテーラーメイドの治療を可能にするツールを得ていると思います」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校/マウント・シオンがんセンター臨床研究室ディレクターで臨床医学教授のアラン・P・ベヌーク医学博士は述べています。

Venookは、血管新生阻害剤と呼ばれる有望な新種の薬剤に取り組んでいる全米の多くの研究者の一人である。このカテゴリーの薬剤の1つであるアバスチンは、進行した結腸がんの治療薬としてFDAの承認を受けたばかりです。これらの薬剤は、新しい血管の成長を妨げ、腫瘍の血液供給を遮断することによって作用する。ハーバード大学医学部小児外科教授でボストン小児病院の癌研究者であるJudah Folkman医学博士の発案によるものである。

30年以上前にフォークマンがこのアイデアを提案したとき、多くの同僚から軽蔑と嘲笑を浴びましたが、彼の粘り強さとコンセプトへの献身がようやく実を結び始めています。アバスチンに加え、少なくとも12種類の血管新生阻害剤が、癌や、目の網膜の視力を奪う病気である「湿性型」黄斑変性症などの後期試験段階にあるのである。

国立がん研究所のがん研究センターで血管新生阻害剤の臨床研究を行っているウィリアム・ダハット医学博士は、「アバスチンが示した活性の量、特に併用投与した場合の活性の量には本当に勇気づけられますし、それが最も可能性の高いところになるように思われます」と医師に語っています。これらの標的療法はすべて、特に血管新生阻害剤は、他の治療法と組み合わせたときに最も効果的に作用します。

臨床試験において、アバスチンと標準的な化学療法との併用は、他の臓器に転移した進行性大腸癌患者の寿命を著しく延長させた。しかし、他の化学療法剤と異なり、アバスチンは副作用がほとんどないため、標準的な治療法に追加してもほとんど問題がないことが確認されました。

「アバスチンは、他の化学療法剤と異なり、副作用がほとんどないため、標準的な治療法に追加してもほとんど問題はありません。デミティリ氏は、「我々は賢いので、癌を本当に治すには、1つのブロックバスター（薬）だけでは十分でないことを十分承知しています」と述べています。「私たちが治療している最も薬剤感受性の高い癌、精巣癌を1つの薬剤で治すことはできません。少なくとも3つの薬剤のカクテルが必要です。

オンス・オブ・プリベンション

遺伝、環境要因、喫煙などのライフスタイルの選択など、特定の種類のがんの原因や要因に関する理解が深まったことで、個々の患者さんに特有の要因が、特定の種類のがん治療への反応にどのように影響するかを理解することの重要性も明らかになりました。

例えば、Her2/neuと呼ばれる遺伝子を多く含む乳がん腫瘍の女性は、他の女性よりも選択的アロマターゼ阻害剤と呼ばれる一群の薬剤の恩恵を受けやすく、がんの再発防止に頻繁に処方されるが最大5年しか効果がないことが示されているタモキシフェンには反応しにくいことが分かっている。

フェマーラと呼ばれるアロマターゼ阻害剤は、大規模な臨床試験において、乳がんの治療を受け、タモキシフェンの5年投与を終えた閉経後の女性の乳がん再発リスクをほぼ半減させることが明らかにされています。フェマーラは、副腎で産生されるホルモンがエストロゲン関連ホルモンに変換されるのを阻害することにより、乳癌腫瘍中の女性ホルモンであるエストロゲンのレベルを低下させる。

ニュージャージー州サマーセット郡のガールスカウト協議会の財務責任者であるアン・シェーファーが、この試験に参加しました。彼女は42歳のとき、家族歴がないにもかかわらず、乳がんと診断された。手術をしてみると、17〜18個のリンパ節が陽性で、がんがリンパ節の少なくとも1つから周囲の組織に飛び出した「被膜外進展」があることがわかったからです。まるで、ことわざのようにバスに轢かれた後、電車に轢かれたような感じです。"

彼女は乳房切除と再建手術を受け、高用量化学療法とタモキシフェンの投与も受けました。しかし、彼女の腫瘍はHer2/neuを多く発現していたため、タモキシフェンへの反応が悪く、5年が経過した後、ジレンマに直面することになりました。

「私はどうしたいのだろう？何もしないのがいいのか？このままタモキシフェンを服用し続けたいのか？" 彼女はインターネットのサポートグループに参加する中で、フェマーラをはじめとするアロマターゼ阻害剤の有望性を知り、がんが再発しないことを願いながら座っているよりも、積極的に行動した方がいいと考えたのです。

正しい標的を見つける

上記の治療法以外にも、現在使用されている、あるいは活発に開発されている標的がん治療戦略がいくつかあります。これらは以下の通りです。

• モノクローナル抗体

  . ヒトの免疫システムは、ウイルスや細菌など様々な侵入生物に反応して抗体を作るが、モノクローナル抗体は、がん細胞を免疫システムの標的としてマークするためにがん細胞に取り付くか、がん細胞を殺すことができる他の薬剤や放射性粒子のキャリアとして、研究所で特別に育種され、がんを攻撃するために作られる。現在、米国では、大腸がん、非ホジキンリンパ腫、乳がん、白血病など、7種類のモノクローナル抗体ががん治療薬として承認されています。

• ワクチン

  多くの異なる研究チームが、ドッキング部位や腫瘍DNAなど、腫瘍細胞に特有の様々な部分を認識することで、身体ががん細胞を攻撃するよう促すワクチンの研究に取り組んでいる。

• アンチセンス療法

  は、がんDNAの特定の部分にDNA配列の断片を合わせて、不要な遺伝子が活性化されてがんが広がるのを防ぐというものです。

がん専門医は、標的療法の見込みを慎重に楽観視していますが、がん治療では、しばしば期待と実践の間に大きな飛躍があることを認識している現実主義者でもあります。

UCSFのVenook氏は、「長年にわたってわかってきたように、癌は人を欺く病気で、抑制から逃れるために複数の経路と複数の生理的メカニズムを開発することによって、治療に抵抗する方法を本当に見つけ出してきました」と述べています。とUCSFのVenook氏は言います。「非常にエキサイティングなことですが、結局のところ、これらはすべて段階的な治療法であり、10人を助けるために100人を治療するのではないことが、研究の真のコツであり課題であると思います。確かに、これらの多くは従来の化学療法よりも毒性が低いのですが、それでも、最も恩恵を受ける可能性の高い患者をターゲットにした方が良いのではないでしょうか。"

Drukerは、標的の特定だけでは十分ではないと言う。「我々は、物事を標的にできるあらゆる種類の治療法を持っていますが、それらが標的としているものが実際に壊れているものであるかどうかは、必ずしも確実ではありません。患者さんは、ある病気、つまりがんを患って来院されますが、そのがんの成長を促進しているものを特定し、それを遮断する薬を開発するのです。適切な患者に適切な薬、あるいは薬の組み合わせをマッチングさせるのです。