悪性黒色腫の治療法

悪性黒色腫の治療法について、薬物療法、臨床試験から手術まで、ステージ別の詳細なリストを医師が提供します。

ステージ0 in situとIA{ref1}です。

• I期およびIA期（厚さ1mm、潰瘍形成なし、有糸分裂率

• IA期（厚さ1mm、潰瘍なし、有糸分裂率

IB期およびIIA期{ref1}。

• SLNBと広範切除手術について患者に説明し、提供する

IIB期またはIIC期{ref1}。

• IIB期またはIIC期には手術を推奨し、SLNBも検討・提供する

• SLNBを実施し、リンパ節陽性の場合は、リンパ節転移巣の完全郭清を実施すべき

• あるいは、経過観察、臨床試験、インターフェロンアルファの投与が推奨されます。

• インターフェロン・アルファの使用は、より低いレベルの臨床エビデンスに基づくものであり、その使用は個別化されるべきである

ステージIII{ref1}。

• ステージIII（臨床的にリンパ節転移陽性）の場合、外科的切除と完全なリンパ節郭清が推奨されます。補助療法として、経過観察、インターフェロンアルファ、ニボルマブ、イピリムマブのいずれかが使用される場合があります。

• IIIC期で多発性リンパ節転移や肉眼的な節外進展がある場合は、リンパ節転移巣への放射線療法を検討する。

• III期（センチネルリンパ節陽性）の場合、一次治療は治験またはリンパ節郭清、補助療法は治験または経過観察、インターフェロンアルファ2b（2000万IU/m2を週5回4週間静注、その後1000万IU/m2を週3回48週間SC、合計1年間治療）などがある。

• ペグインターフェロン アルファ-2b（ペジントロン）は、リンパ節全切除を含む最終外科的切除後84日以内に顕微鏡的または肉眼的なリンパ節転移を認めた黒色腫の術後補助療法として承認されている。

• イピリムマブ(ヤーボイ)は、病理学的に所属リンパ節に転移のある皮膚メラノーマの術後補助療法に適応があります。

  推奨レジメンは、10mg/kgを3週間に4回静注し、その後10mg/kgを12週間に1回、最長3年間静注します{ref2}。

• ニボルマブ（オプジーボ）は、リンパ節転移を伴うメラノーマの完全切除を受けた患者さんや転移性疾患に対するアジュバント療法として?です。推奨用量は240mgを2週間ごとに再発または許容できない毒性が現れるまで、最長1年間静注します。

• ニボルマブ-レラトリマブ-rmbw（オプデュアラグ）は、ニボルマブとレラトリマブの合剤で、切除不能又は転移性メラノーマの12歳以上の患者に単回静脈内注射で投与されます。

ステージIIIの転移性疾患患者に対する一次治療の選択肢は以下の通りです。

• 完全切除（実行可能であれば望ましい）

• 切除可能な病変に対するSLNB

• 一肢の限局性多発病変または一肢の再発病変に対する高熱灌流/メルファランによる輸液療法

• 臨床試験

• 局所注射（カルメット菌[BCG]、インターフェロンアルファー）

• 局所焼灼療法

• 全身治療

• イミキモド外用？(アルダラ、ザイクララ)

遠隔転移を伴うステージIV{ref1}。

• メラノーマが限局性（切除可能）か播種性（切除不能）かによって治療法が異なる

(リ)

• 限局性であれば切除が推奨され、その代わりに経過観察または全身療法が行われる

• 限局した病変に対する治療としては、インターロイキン2（IL-2）またはテモゾロミド（テムカード、テモダール、テモダール）、ダカルバジン、パクリタキセル（オンザール、タキソール）ベースの化学療法を2～3サイクル行い、イピルミマブをq3週4回、反応性を評価し、安定していれば治療を継続（薬剤レジメンは下記参照）する臨床試験または全身治療

• 脳転移のない切除不能な患者には全身療法を含む治療、脳転移のある患者には中枢神経疾患に対する治療が必要

• 一肢のステージIVの場合、手術＋リンパ灌流療法＋経過観察、臨床試験、インターフェロンアルファによる治療などの選択肢が推奨される

進行性・転移性メラノーマに対する単剤治療

Stage IV{ref3}{ref4}{ref5}{ref6}{ref7}{ref8}{ref9}:

• 臨床試験優先

（1,2,3,4）です。

• ペムブロリズマブ(キイトルーダ) 2mg/kgを病勢進行または許容できない毒性まで21日間隔で静注；切除不能または転移性悪性黒色腫に対する一次治療として適応；この試験ではFDAが承認した用量(2mg/kg 3週ごと)よりも高用量のペムブロリズマブを用いたことに注意{参照20} または

• イピリムマブ（ヤーボイ）：3mg/kgを90分かけて点滴静注、21日おきに計4回投与{ref10} or

• ダカルバジン 2～4.5mg/kg/日を10日間静注、4週目に繰り返すこともある; または250mg/m2を1～5日目に静注、3週目に繰り返すこともある{ref10} or

• テモゾロミド（Temodar） 150mg/m2 PO、1-5日目；28日目に反復投与；1-5日目に200mg/m2 POに増量可、または

• インターロイキン-2 600,000 U/kgを8時間おきに静脈内投与（最大14回）；9日間の休養後、さらに14回繰り返す（1コース最大28回、忍容性により；FDA承認推奨）または

• ニボルマブ(オプジーボ) 3 mg/kgを2週間間隔で病勢進行または許容できない毒性が発現するまで静注します。

下記一覧をご参照ください。

• ダブラフェニブ（タフィンラー） 150mg PO BID（BRAF V600E変異の場合）；BRAF野生型メラノーマには適応なし

• Trametinib (Mekinist)? 2 mg PO qd (BRAF V600EまたはV600K変異の場合); BRAF阻害剤の前治療歴のある患者には適応なし

• Vemurafenib (Zelboraf) 960 mg PO q12 h (BRAF V600E変異のある患者); BRAF野生型メラノーマには非適応

進行性・転移性疾患に対する併用療法の推奨例

Stage IV{ref3}{ref4}{ref5}{ref11}{ref12}{ref13}{ref14}:

• 前治療歴のないBRAF V600野生型又は変異陽性の切除不能又は転移性黒色腫患者に対し、ニボルマブ1mg/kgを60分かけて静注した後、イピリムマブ3mg/kgを90分かけて同日に4回投与し、その後のニボルマブの単剤投与は病勢進行又は容認できない毒性まで3mg/kg×2週を投与{ref13}{ref21}又は

• ダカルバジン220mg/m2を1～3日目に静注＋カルムスチン150mg/m2を1日目に静注＋シスプラチン25mg/m2を1～3日目に静注；ダカルバジンとシスプラチンを21日周期で反復投与；カルムスチンを42日周期で反復投与、または

• インターフェロン・アルファ-2b（導入療法として1500万IU/m2を1～5、8～12、15～19日目に静注、導入療法後は1000万IU/m2を週3回SC）＋ダカルバジン200mg/m2を22～26日目に静注、又は

BRAF遺伝子変異を有する患者に対するレジメンは以下の通りです。

• BRAF V600EまたはV600K変異を有する切除不能または転移性メラノーマに対するトラメチニブ2mg PO qdとダブラフェニブ150mg PO BID{ref15}の併用療法。

• BRAF V600EまたはV600K変異を有する切除不能または転移性メラノーマ患者に対するコビメチニブ（コテリック）60 mg PO qd 1-21日目とベムラフェニブ960 mg PO BID 28日目のサイクル{ref14}。

イピリムマブとBRAF阻害剤治療後の病勢進行に対する治療法

切除不能または転移性メラノーマ、イピリムマブ治療後の病勢進行に対する治療法は以下の通りです。

• ペムブロリズマブ2mg/kgを病勢進行または許容できない毒性が発現するまで21日間隔で静注し、BRAF V600変異陽性の場合はBRAF阻害剤{ref12}を投与する。

• ニボルマブ 3 mg/kg を疾患進行または許容できない毒性が現れるまで 14 日間静注し、BRAF V600 遺伝子変異陽性の場合、BRAF 阻害剤{ref16}を投与。

腫瘍溶解性免疫療法

Talimogene laherparepvec（Imlygic）は、初回手術後に再発したメラノーマ患者の切除不能な皮膚、皮下、リンパ節病変の局所治療に適応される遺伝子組換え腫瘍溶解ウイルス療法です{ref17}。

本剤は、超音波ガイドにより視認、触知、検出可能な皮膚、皮下、結節性病変に注射することにより投与される。

投与量および注射量は、初回投与、2回目以降の投与、病変の大きさによって異なります。

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