アルツハイマー病の発症を防ぐ変異型遺伝子

デニス・トンプソン著

ヘルスデー記者

2022年6月1日 水曜日 (HealthDay News) -- APOE4遺伝子は、遅発性アルツハイマー病の発症リスクを高める最も強力な遺伝的要因である。

「APOE4のコピーを1つ持っていれば、おそらくリスクは2倍か3倍になり、APOE4のコピーを2つ持っていれば、おそらくリスクは約10倍になります」と、スタンフォード大学医学部の神経学教授であるMichael Greicius博士は述べている。

しかし、この話は少し複雑になった。APOE4遺伝子を受け継いだ何百万人もの人々の脳を救うことができるかもしれないのだ。

グレイシャスが率いる国際研究チームは、APOE4遺伝子がもたらすアルツハイマー病のリスクを実際に否定する稀な変異を発見したのである。

R251G変異は、アポリポ蛋白質E（APOE）遺伝子のアミノ酸1個を変化させるだけだが、その単純な変化が、APOE4が通常引き起こすアルツハイマー病のリスクを無効にするようだと研究者は述べている。

スタンフォード大学のニュースリリースによれば、APOE4を持つほとんどの人々とは異なり、R251G変異を持つ人々は、アルツハイマー病を発症するリスクの増加はないとのことである。

「高リスクの遺伝子を持つ1,000人に1人は、同じ遺伝子のコピーに、本質的に高リスクを回避する保護変異体を持っています」とGreiciusは言う。

この発見は、APOE4がなぜこれほど強力なアルツハイマー病の危険因子なのかという30年来の謎を解く助けになるかもしれない、とGreiciusは述べた。

APOE4と脳の変性疾患を結びつける最初の研究は1990年代に発表されたが、この遺伝子が実際にどのようにリスクを高めるのかは、まだ誰も解明していないのである。

「基礎科学者がこれと全く同じ遺伝子変異を細胞モデルに挿入して、APOEがこの変異体によってどのように異なる挙動を示すかを調べるのはそれほど難しいことではありません」とGreiciusは言い、研究者はR251G変異体をマウスに挿入することも可能であると付け加えた。

「マウスモデルは、繁殖や老化に2、3年かかりますが、これからはもっと早くできるようになるでしょう」とGreicius氏は述べた。「とグレイシャス氏は言っています。「ですから、私は、この言葉を広め、この分野の基礎科学の同僚達が、そのメカニズムに本当に飛び込んでいくことに、とても興奮しています。

アルツハイマー病協会副会長であるヘザー・スナイダー氏も、「アルツハイマー病におけるAPOEの正確な役割はよく分かっていない」と同意しています。

「APOEの変異体には、アルツハイマー病のリスクを軽減する可能性のあるものがあるという考えは、非常に興味深い。「この生物学をより良く理解することは、これらの新しいバリアントから、治療のターゲットとなり得る知見を得るために、非常に重要です。

JAMA Neurology誌の5月31日号に掲載されたこの研究のために、Greicius氏と彼の同僚達は、544,000人以上を含む膨大な遺伝子データセットを掘り起こした。その中には、アルツハイマー病の患者67,000人、アルツハイマー病の肉親を持つ28,000人、そして比較対象となる健康な340,000人の遺伝子解析も含まれている。

誰もがAPOE遺伝子のバージョンを持っており、それは主に体内でのコレステロールの使用を管理するのに役立つ、とグレイシャスは言う。コレステロールは、細胞壁の主要成分として、正常な細胞機能にとって重要です。

「APOEの正常な働きは、脳と全身の細胞間のコレステロールの移動に大きく関係していると考えています」とグレイシャス氏は述べています。

体内のすべての遺伝子と同様に、人は両親から2コピーのAPOEを受け継ぐ。

最も一般的なAPOE3は、アルツハイマー病のリスクに全く影響を与えないが、APOE2と呼ばれるものは、アルツハイマー病のリスクを軽減する。もう一つのAPOE2は、アルツハイマー病の発症を予防する。

そして、APOE4です。

ヨーロッパ人の祖先を持つ人の約25％がAPOE4のコピーを1つ持っています。

これらの遺伝子データをすべて分析した結果、研究者らは、R251G変異体が、APOE4を受け継ぐ人々のアルツハイマー病のリスクを低減させるようであることを発見した。

「新しい変異型であるR251Gについて本当にエキサイティングなことは、それが常にAPOE4と共連れされるということです」と、Greicius氏は述べた。「これは、APOE4を持っているためにリスクの高い人々が、そのリスクを軽減するものです。

「基本的に、自然は遺伝学を通じてAPOE4リスクを軽減する方法を考え出したということです」とグレイシャス氏は述べた。

さらに興味深いのは、R251GがAPOE4遺伝子のどこに影響を及ぼすかということである、と彼は付け加えた。

APOE4が産生するタンパク質には、タンパク質と結合する部分とコレステロールと結合する部分の2つの主要な部分がある、とGreicius氏は述べた。

「我々が今回報告したこの新しい保護変異体は、実際には、コレステロールやその他の脂肪のような脂質と結合するタンパク質の部分にあるのです」とグレイシャス氏は述べた。「APOE4タンパク質の明確な領域にあるのです。

研究チームは、アルツハイマー病のリスクを約60％減少させる、第二の保護変異についても調べました、と研究報告はしています。この変異はV236Eと呼ばれ、一般的なAPOE3遺伝子と共連れされ、APOE2と同程度の保護効果を発揮する。

「もし、この変異がどのようにリスクを軽減しているのかをより良く理解できれば、治療のターゲットや治療法開発のターゲットとなる生物学への道が開けるかもしれません」とSnyder博士は語った。

より詳しい情報

アルツハイマー病の遺伝的リスクについては、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）が詳しい情報を提供しています。