卵巣がんに対するPARP阻害剤

卵巣がんの最大の問題は、ほとんどの女性が、がんが卵巣から他の臓器にすでに広がった後で、診断が遅れることです。末期の卵巣がんに対する通常の治療法は、手術と化学療法ですが、これらの治療後、数ヶ月から数年後にがんが再発することがよくあります。

PARP阻害剤と呼ばれる新しい標的抗がん剤群が、医師の卵巣がん治療法を変えつつあります。これらの薬剤は、がんが再発または悪化するまでの期間を延長し、このがんを患う人の中には、より長く生きられるようになる可能性もあります。

PARP阻害剤は、特定の遺伝子変化を有する卵巣がんに最もよく効きますが、その使用範囲は、遺伝子変化のないがんにも広がっています。治療後にがんが再発した場合、あるいは診断後すぐに、これらの薬剤を投与されるかもしれません。

PARP阻害剤はどのように作用するのですか？

PARPとは、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼの略です。これは酵素、つまりタンパク質の一種で、細胞が傷ついたDNAを修復するのを助けます。

DNAとは、細胞内の二本鎖の遺伝物質です。DNA には、細胞がどのように働くかを示す指示が含まれています。細胞が分裂するたびに、DNAはそれ自身のコピーを作ります。

細胞は常にDNA鎖の切断をスキャンしています。切断を検出すると、細胞はその損傷を修復し、成長と自己複製を続けられるようにします。

癌細胞もPARPを利用してDNAの損傷を修復している。PARP阻害剤はこのプロセスを阻害する。がん細胞は、損傷を受けたDNAを修正できなくなると、増殖できなくなり、死んでしまうのです。

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PARP阻害剤はどのような卵巣がんを治療するのですか？

PARP阻害剤は、相同組換え欠損（HRD）の卵巣がんに効くように開発されました。卵巣がんの約半数はHRD陽性で、DNAの修復が困難であることを意味します。

BRCA1およびBRCA2遺伝子の変化は、HRDの一部である。BRCA遺伝子は、癌細胞と正常細胞の両方が自己修復するのを助ける。BRCA遺伝子に変異がある人は、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌のリスクが高いとされています。BRCA遺伝子は、すでにがん細胞が自己修復しにくくなっているため、PARP阻害剤がターゲットにしやすくなっています。

新たなエビデンスにより、PARP阻害剤はBRCA遺伝子変異のない卵巣癌にも有効であることが示された。

BRCA変異の有無に関わらず、3種類のPARP阻害剤が卵巣癌の治療に承認されています。

• オラパリブ（リンパーザ）

• ニラパリブ(ゼジュラ)

• ルカパリブ(ルブラカ)

この治療を受けるのはいつですか？

PARP阻害剤は、卵巣がん全体の約90％を占める上皮性卵巣がんが対象です。上皮性卵巣がんは、卵巣がんの約90％を占めます。このがんは、卵巣の外側の層から始まります。

BRCA遺伝子に変異がある場合、PARP阻害剤を投与される可能性があります。

• シスプラチンやカルボプラチンのような白金系化学療法を受けた後に、がんが小さくなった。

• すでに2種類以上の化学療法剤を服用しているが、がんが縮小しなかった方

• 治療後にがんが再発したが、その後、白金製剤を用いた化学療法に反応した方

BRCA遺伝子変異がなくても、治療後にがんが再発し、その後シスプラチンやカルボプラチンの化学療法で縮小した場合にも、PARP阻害剤を投与することが可能です。

オラパリブは、BRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、維持療法として別の標的薬であるベバシズマブ（アバスチン）と併用されることがあります。維持療法とは、化学療法後に残ったがん細胞を死滅させるための追加治療です。

ニラパリブは、化学療法が奏効したBRCA変異のある女性にも維持療法として使用することができます。通常、維持療法は2〜3年間継続されます。

PARP阻害剤は、ゲノム不安定性スコアが高いBRCA変異のない卵巣がんに対しても承認されています。この検査は、がん細胞内の異常な遺伝子の数を測定するものです。

もう一つのPARP阻害剤であるベリパリブは、臨床試験中である。研究者は、初回治療と維持療法の両方として研究しています。

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PARP阻害剤をどのように服用するのか？

PARP阻害剤は錠剤またはカプセル剤で、1日1～2回、口から服用します。服用期間は、卵巣がんの種類によって異なります。

PARP阻害剤は、それぞれ作用が少し異なります。医師は、あなたのがんに対して最も効果的に作用するように、服用量とタイミングを微調整します。

どのような効果があるのでしょうか？

新たに卵巣がんと診断され、BRCA遺伝子変異を有する女性では、PARP阻害剤により、がんの再発リスクを最大70％まで低下させることができます。また、これらの薬は、BRCA遺伝子変異を持たない一部の女性にも効果があります。

ある研究では、ゼジュラは不活性な治療薬（プラセボ）と比較して、がんが悪化したり再発したりするまでの期間を6ヶ月間延長しました。HRD腫瘍の女性は、プラセボでは10ヶ月だったのに対し、22ヶ月間、癌の悪化や再発がなかったのです。

PARP阻害剤と他の種類の薬剤を併用することで、より効果的に作用する可能性がある。HRD腫瘍の女性において、オラパリブとベバシズマブの併用は、プラセボと比較して、癌が成長しない生存期間を19ヶ月増加させた。この薬剤の組み合わせは、HRD腫瘍のない女性の生存期間を5カ月延長しました。

副作用の可能性は？

がん治療に対する反応は人それぞれです。ほとんどの人はPARP阻害剤でうまくいき、深刻な問題は起こりません。これらの薬剤で最も一般的な副作用は、吐き気、倦怠感、食欲不振などの軽いものです。

その他の一般的な副作用は

• 嘔吐（おうと

嘔吐

• 下痢または便秘

• 腹痛

• 頭痛

• めまい

医師は、副作用を管理する方法についてアドバイスします。

PARP阻害剤は、血液中の細胞量を低下させるので、次のような問題を引き起こす可能性があります。

• 貧血 - 体中に酸素を運ぶ赤血球の量が少なくなること。

• 血小板減少症 - 血液を固める働きをする血小板が少ない状態

• 好中球減少症-感染症と戦う白血球の量が少ない状態

PARP阻害剤を服用した人の約1％に、骨髄異形成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病（AML）と呼ばれる骨髄や血液のがんが発生する可能性があります。治療開始当初は週1回、その後は月1回、医師がMDSやAMLの有無を観察します。

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PARP阻害剤は飲むべきですか？

BRCA遺伝子変異やその他のHRDをお持ちの方は、PARP阻害剤の良い候補者である可能性が高いです。DNA修復遺伝子に異常がない女性でも、これらの薬剤を服用できる場合があります。

卵巣癌であることが分かったら、主治医はこのような遺伝 子検査を行うことになるでしょう。

• 体細胞検査は、一生の間に起こった遺伝子の変化を調べるものです。

• 生殖細胞系検査は、両親から受け継いだ遺伝子の変化を調べるものです

次世代シーケンサーと呼ばれる技術で、DNAのサンプルにBRCA遺伝子やその他の変異があるかどうかを調べます。

卵巣がんに対するPARP阻害剤の将来性

研究者たちは、他の種類の卵巣がんに効くPARP阻害剤を見つけるために、新しいPARP阻害剤をテストしています。また、どのような卵巣癌の患者さんにこれらの薬剤が最も有効であるかをより良く理解しようとしています。

また、PARP阻害剤をより効果的に作用させるために、他の治療法と併用することも検討されています。例えば、免疫チェックポイント阻害剤を併用することで、免疫系ががん細胞を見つけて殺せるようにブレーキをかけることができます。この併用療法では、PARP阻害剤が卵巣癌細胞にダメージを与え、チェックポイント阻害剤が免疫細胞を送り込んで、卵巣癌細胞を死滅させます。