アルツハイマーの治療法 脳刺激療法

アルツハイマー病は、認知症の中で最も一般的な病気です。認知症とは、記憶、問題解決能力、言語、その他思考に関連する能力が、日常生活に支障をきたすほど低下することです。

アルツハイマー病の最大の危険因子は、加齢です。アルツハイマー病の治療に用いられる薬剤は、アルツハイマー病を患っている人の症状を少し和らげます。しかし、避けられない進行を止めることはできません。そこで、研究者たちは、進行を遅らせることができるかもしれない新しい治療法を探している。

研究されているのは、経頭蓋磁気刺激法と脳深部刺激法の2つの治療法です。脳刺激療法は、電気を使って脳の特定の活動を「オン」にしたり「オフ」にしたりする治療法です。

反復経頭蓋磁気刺激法(rTMS)

どのようなもので、どのように作用するのですか？

経頭蓋磁気刺激（TMS）は、アルツハイマー型認知症の方に対する新しい治療法の一つです。磁石を使って脳の一部を刺激します。この治療法は、週に5回、毎日行われるので、「反復」TMSまたはrTMSと呼ばれています。

rTMSのセッションは4～6週間にわたって行われます。セッションは非侵襲的（手術を必要としない）であり、医師のオフィスやクリニックで麻酔を使わずに行うことができます。電磁コイルを頭に当てます。電磁コイルを頭に当て、スイッチを入れたり切ったりして、パルスを発生させます。各パルスは数秒間のクリック音を発生させます。おでこをたたくような感覚があります。

アルツハイマー病の患者さんにrTMSがどのように作用するかは、正確にはよくわかっていません。研究者は、このタイプの脳刺激は、認知問題を改善する方法で、脳の活動を加速または減速することができると考えています。

どの程度効果があるのか？

rTMSの潜在的な有効性は、刺激の種類と与え方によって異なります。例えば、刺激には低周波と高周波があります。また、規則的なリズムで行うことも、特定の種類の脳活動を模倣した「パターン化」されたリズムで行うことも可能です。

低周波の刺激は、脳の活動を鈍らせるようです。高周波の刺激は、脳の活動を活発にするようです。効果に影響を与えるその他の要因としては、脳のどの領域をターゲットにするか、その領域からどれくらい離れて刺激を与えるかがあります。アルツハイマー病患者が特定の薬を服用している場合、それもまた違いを生む可能性があります。

研究者は2012年からアルツハイマー病に対するrTMS療法を試験しています。効果は、精神状態の改善、日常生活動作の能力、認識力など、さまざまな方法で測定されます。一般に、高周波刺激は、重度の認知症よりも軽度の認知症の方に有効です。認知機能の改善は、rTMS後すぐに起こるケースもあります。しかし、効果が現れるまでに6週間ほどかかることもあります。これらの効果は、その後3ヶ月、あるいはそれ以上続くこともある。rTMSにどのように反応するかは、刺激を受ける頻度や、もともとどの程度の記憶喪失があったかによるという研究報告がある。また、ある研究では、非常にひどい認知症の人がrTMSを受けた場合、どれだけの頻度で受けても改善が見られないことが示唆されています。

rTMSは、認知トレーニングと組み合わされることもあります。これは、"脳トレ "と呼ばれることもあります。これは、脳の働き方を改善するための、ガイド付きのドリルやアクティビティを含みます。トレーニングは、rTMSを受けると同時に行うこともできますし、6週間後に行うこともできます。認知トレーニングがrTMSの対象となる脳の同じ領域に関連している場合、特定の脳活動が6週間以内に改善し、4ヵ月半後まで継続することがあります。軽度から中等度のアルツハイマー型認知症では、併用治療がより効果的です。

FDAは2008年に、治療が困難なうつ病に対するrTMSを承認した。アルツハイマー病患者の半数はうつ病である。また、他の人もうつ病の症状を持つ可能性が高い。そのため、アルツハイマー病に対するrTMSの効果が、うつ病の治療とどのように関係しているかを正確に知ることは困難である。

アルツハイマー病に対するrTMSの使用に関する研究が少ないため、効果を予測することがやや困難である。たとえば、（治療が有効かどうかを判断するための）特定のテストを繰り返し受けることで、rTMSそのものの効果ではなく、より良くなる人もいるかもしれません。

副作用、合併症、見通しは？

副作用について 磁石に近い頭の部分が不快に感じられることがあります。顎や頭皮、顔などにピリピリとした痛みを感じることがあります。頭痛やふらつきが起こることがあります。rTMSの重大な副作用として、まれではありますが、発作があります。また、長期的な副作用の可能性については、あまり知られていません。

合併症。高周波刺激は、最も研究されているrTMSのタイプです。これは、アルツハイマー病の軽度のケースで良好な結果をもたらす。しかし、一部の研究者は、この同じ高周波刺激がアルツハイマー病を悪化させる可能性もあるのではないかと考えている。この問題やその他の問題については、さらなる研究が必要です。

展望を述べる。2022年の研究のレビューでは、rTMSで治療されたアルツハイマー病の人々は、そうでない人々と比較して認知機能が改善されていることが示された。しかし、彼らの注意力、言語、記憶、実行機能（整理する、優先順位をつける、タスクに終わるまで集中する、感情を抑えるといったこと）には効果がありませんでした。

2019年、FDAのパネルは、早期アルツハイマー病の記憶機能を改善するために、rTMSと認知トレーニングを組み合わせた脳刺激装置（ヨーロッパ、オーストラリア、イスラエルではアルツハイマー病の治療に承認されている）を却下した。同委員会は、rTMSはアルツハイマー病の治療に有益かもしれないが、より良い臨床試験が必要であると述べている。

脳深部刺激療法

深部脳刺激療法とは何か、どのように作用するのか？

rTMSとは対照的に、脳深部刺激療法（DBS）は侵襲的な治療法です。つまり、脳の手術が必要なのです。手術の際、一対の電極を脳に埋め込みます。電極を制御する小さな発電機が胸に埋め込まれています。

頭部と脳のMRIスキャンを行います。手術中は目を覚まし、局所麻酔薬で頭を麻痺させます（脳は痛みを感じないのです）。その後、外科医が頭に2つの穴を開け、MRIの画像を使って電極をちょうど良い位置に設置します。その後、全身麻酔をかけ、ジェネレーターとそれを電極につなぐワイヤーを埋め込みます。手術後、脳への刺激は継続的に行われます。刺激を受ける頻度や強さは、医師がカスタマイズしてくれます。

脳深部刺激は、最初、パーキンソン病の震え、こわばり、制御不能な動きを抑えるために用いられました。ある患者さんが肥満のためにDBS治療を受けたところ、記憶力が向上したことから、研究者はアルツハイマー病への利用を検討し始めました。

それ以来、DBSによる治療を受けたアルツハイマー病の患者さんには、良い結果が得られています。脳のどの部分を刺激するのか、どの程度の強さで刺激するのか、どのくらいの時間刺激を続けるのかなど、アルツハイマー病に対するDBSの最適な使用方法については、現在も研究者たちが試行錯誤を続けています。

DBSは、アルツハイマー型認知症に使用する場合、重要な神経経路を含む脳の領域をターゲットとします。

• VC/VS（腹側被殻/腹側線条体）：認知（思考、論理、記憶）と行動に関与する領域。

• 認知機能に重要なILN(intralaminar thalamic nucleus)

• 記憶に関わるMTN(視床中部核)

• 認知・記憶に関わる重要な経路の一部であるNBM(Meynert basalis核)

DBSがアルツハイマー病の治療にどのように作用するかについては、研究者にも正確には分かっていない。1つの説は、刺激が、同期しなくなったかもしれない神経ネットワークのバランスをとるのに役立つというものである。もうひとつは、DBSが不安定な神経運動をリセットするという説である。さらに別の説では、DBSが脳の重要な領域で神経に有害なプラークのレベルを下げるというものです。

効果はどの程度あるのでしょうか？

初期の研究では、DBSは有望な治療法であることが示されています。効果のほどは、病気の段階と具体的な治療計画（対象となる脳の部位、刺激を与える頻度など）によります。

一般に、DBSは早期のアルツハイマー病に用いると最も効果的です。後期アルツハイマー型認知症では、DBSの効果はわずかです。早期アルツハイマー型認知症（65歳以前に診断された方）には効果がありません。

合併症、副作用、見通しについて教えてください。

合併症 手術による合併症には、出血、感染症、ハードウェアの故障などがあります。その他の合併症は、電圧の強さに関係します。それらは以下の通りです。

• 落ち着きがなくなる

• 暖かさ

• フラッシング

• 汗をかく

• 血圧の上昇

• 心拍数の上昇

(リ)

最適な刺激周波数（人や治療法によって異なる場合があります）を見つけることで、副作用を和らげることができます。

DBSの副作用は以下の通りです。

• 感染症

（邦訳は不明

• 脳内出血や脳梗塞

• 錯乱状態

• ふらつき

• 気分の変化

• 睡眠障害

アルツハイマー型認知症に対するDBSのある研究では、転倒、発作、失神を起こす人がいました。これらの副作用はすべて、特定のアルツハイマー病治療薬で得られる可能性のあるものと類似しています。

アルツハイマー型認知症に対するDBSの最大の臨床試験では、半数以上の方に、重篤とは言えない副作用が見られました。頭痛、下痢、嘔吐、しびれなど、現れては消えていく副作用もあります。多くの悪影響は、術後時間が経つにつれて改善されます。長期的な悪影響はありませんでした。しかし、別の研究では長期的な悪影響が報告されています。

今後の展望 アルツハイマー病に対するDBS治療は有望と思われるが、まだ学ぶべきことは多い。これまでの多くの研究には限界があり、DBSはリスクのある侵襲的な技術である。

臨床試験

アルツハイマー病の脳刺激療法に関する臨床試験の詳細については、clinicaltrials.govのBrain Stimulation Therapiesをご覧ください。