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マラリア・ワクチン第1号は、前途多難ながらも大きなマイルストーンに

By Kaitlin Sullivan

2021年12月2日--マラリアの原因となる寄生虫は、症状が現れてから24時間以内に人を死に至らしめることがある。患者の症状は、発熱、頭痛、悪寒など、インフルエンザのようなものだ。すべては、顕微鏡で突かれたところから始まる。

マラリアに感染した蚊が針のような口を人の皮膚に刺すと、スポロゾイトと呼ばれる未熟な寄生虫がその人の血流に放出されます。そこから肝臓に移動し、赤血球に到達する。感染した細胞は破裂し、メロゾイトと呼ばれる数百万匹の娘寄生虫を放出し、他の赤血球に感染する。このサイクルは寄生虫が死滅するまで続くが、それが難しくなっている。

今世紀の最初の15年間、マラリアを抑制するための世界的な努力は40％のケースをカットし、死者は60％以上減少しました。しかし、2015年、その進歩は頭打ちになりました。それ以来、マラリアは10年以上にわたって着実に減少していたのに、静かに増加しているのです。

科学者たちは、マラリアの原因となる寄生虫が、私たちがマラリアを持っている限り、薬剤に抵抗するように進化してきたことを知っています。これらの変異は歴史的に東南アジアのグレーターメコンデルタで最初にポップアップし、そこからアフリカ、アジアの他の地域、南米に広がってきた -- しかし、今回は違う。

2019年後半、ルワンダの科学者たちは、F. plasmodium -- 5種類のマラリア原虫のうち圧倒的に多く、最も致命的なもの -- が、ウガンダとの同国北部国境沿いに、マラリアの治療に併用される2つのパートナー薬のうちの1つであるアルテミシニンに抵抗するよう変異していると信じる根拠があることを発表した。このような抵抗は、もう一方の薬剤が単独で寄生虫を駆除しなければならないというプレッシャーになります。

ニューヨークのコロンビア大学の微生物学と免疫学の教授であるデビッド・A・フィドック博士によれば、パートナーである薬剤を失うと、治療がうまくいかなくなるとのことである。

今年10月、世界保健機関は史上初のマラリア・ワクチンであるタンパク質ベースのRTS,S/AS01を承認した。画期的なCOVID-19の予防活動によって進歩した4回接種のワクチンは、科学者が何十年もかけて丹念に取り組んできた大きなマイルストーンと言えます。

しかし専門家は、ワクチンだけではまだマラリア感染を食い止めるには十分ではないと言います。

ワクチンは病気を減らす勢いを取り戻すことはできますが、薬に取って代わることはできませんし、その効果も十分ではありません、とフィドック氏は言うのです。

最初のワクチン

マラリアが細菌やウイルスではなく、寄生虫によって引き起こされるという事実が、マラリアに対するワクチンの開発がなぜこれほどまでに困難であったかの核心である。

ハーバード大学T.H.チャン公衆衛生大学院の免疫学・感染症学教授であるディアン・ワース博士によれば、P. falciparum寄生虫にはおよそ5，300の遺伝子があり、宿主が投げつけるあらゆるものを回避するためにそれを利用できるのだそうである。

ちなみに、最も大きなウイルスは約200個あります。COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2は、わずか11個です。

新しいマラリア・ワクチンは、蚊帳、化学殺虫剤、最前線のアルテミシニン併用療法（ACT）などの既存の予防法と共に使用する場合に最も効果的となる。しかし、耐性菌の脅威は依然として残っています。

COVIDの原因であるウイルスが変異したように、寄生虫も同じように変異しています。世界保健機関（WHO）のグローバル・マラリア・プログラム薬剤耐性・封じ込めユニットを率いるパスカル・リングワルド医学博士は、「寄生虫も生き残ろうとする生き物です。

寄生虫は、蚊と感染したヒトという2つの宿主を含むライフサイクルの複数の段階をターゲットにする必要があります。ライフサイクルのさまざまな段階を攻撃することが、効果的なワクチン治療のカギとなるようです。

1つのワクチンに頼るのではなく、複数のワクチンを使って寄生虫の異なるライフステージをターゲットにすることができるのです。つまり、あるステージでワクチンに耐性を持つ寄生虫がいれば、別のステージでそれを標的にすればよいのです、と国立アレルギー感染症研究所の分子ウイルス学者であるソロモン・コンテは言う。RTS,Sワクチンは寄生虫が肝臓に感染する前に標的としているが、これは寄生虫の複雑なライフサイクルの1つの段階に過ぎない。

ダメージの大きいレガシー

さらに、ヒトと蚊、ひいてはマラリア原虫は、ヒトの種が存在する限り、共進化してきたという事実がある。赤血球に影響を与える遺伝的変異、特に鎌状赤血球貧血は、マラリアがもたらしたものと思われる。

これらの形質は、マラリア原虫が、これらの変異を持たないヒトを殺すことによって選択したと思われる。これは、寄生虫がヒトに、ヒトが寄生虫にという強力な進化の力であり、我々は今、その進化のプロセスの真ん中に踏み込もうとしているのです、とヴィルトは言う。

人間とマラリアとの間の進化的関係を破壊することは、かつてないほどの薬剤耐性によってさらに複雑になっている。自然発生的な変異型もありますが、寄生虫の進化のほとんどは、人間が薬剤を回避する能力を向上させた結果なのです。

この介入によって、治療を回避するように進化した寄生虫だけが生き残るという極端なプレッシャーが生まれるのだ、とWirthは言う。寄生虫には多くの固有の変異がありますが、そのほとんどはヒトの免疫反応から逃れることによってもたらされたものです。私たちがワクチンを設計する際には、治療を回避する性質を克服する必要があります。

8月に発表された研究では、研究者たちが2019年に真実だと信じていたことが確認されました。ルワンダでマラリア寄生虫クリアランスの遅延の証拠があり、これは薬剤が体に感染した寄生虫の数を減らすのにすぐには効果がないことを意味する--2剤式ACTに対する部分耐性の兆候である。これは、マラリア症例の約94%が発生するアフリカにおいて、アルテミシニン耐性が証明された最初の例です。

アジアでの前例があるので、アフリカでは間違いなく警告灯が点灯しています。グレーターメコンデルタ地域では、薬剤耐性により、ACTで使用される複数の薬剤が役に立たなくなったことが分かっています」とフィドック氏は言います。最初の薬剤が失敗し、すぐに効かなくなったため、パートナー薬剤が戦うべき寄生虫が増え、寄生虫が変異する機会も増えました。パートナー・ドラッグの失敗があれば、治療の失敗もある。そして、死亡者数が大幅に増加するのです。

移動するターゲット

これまで、抗マラリア薬の耐性は、カンボジア、ラオス、ミャンマー、タイ、ベトナム、中国雲南省の一部を含む大メコン地域で確実に最初に出現してきました。科学者たちはこのことを理解し、薬剤耐性の兆候がないか、この地域を注意深く監視していました。耐性菌が出現すると、殺虫剤、蚊帳、積極的な治療によってファイアウォールを構築し、寄生虫がこの地域から逃げ出さないようにする戦略でした。しかし、時にはその寄生虫がアフリカを含む他の大陸に運ばれることもありました。

しかし、今回初めてそのようなことが起こらなくなった。この突然変異は、ACT耐性が存在する世界で唯一の場所であるアジアまで遡ることができません。つまり、初めて寄生虫が独自に突然変異を起こし、治療に抵抗するようになったのです。

アルテミシニン耐性が独立して発生したという事実は全く新しいもので、そのため封じ込めがより複雑になっているとリングワルドは言う。火事を想像してみてください。一つの森が燃えていれば、それを食い止めるのは簡単です。しかし、5つの森が同時に燃えていたら、事態ははるかに複雑になるのです」。

フィドックによれば、西アフリカで主流のマラリア治療薬クロロキンが効かなくなった途端、セネガルでのマラリアによる死亡者数が10倍になったそうです。彼は、ACT耐性がいずれ大陸全体に広がり、新しい治療法がこれまで以上に重要になると予想しています。

新型のワクチンは、その特定は難しいものの、片方の薬が効かなくなった場合に、複合治療薬の負担を軽減するもう一つの手段を提供しています。

マラリアに対するワクチン開発への関心が再び高まっていることは、マラリアの治療と予防というパズルの非常に重要な部分であると、フィドック氏は言います。今後数年間は、より画期的な開発が期待されますが、この課題は依然として複雑であり、多方面からのアプローチが必要である可能性が高いと述べています。

期待される未来

マラリアが流行している地域では、ほとんどの人が思春期になるまでにある程度の免疫を獲得しています。そのため、アフリカの一部で利用可能になりつつあるRTS,Sワクチンは、5歳以下の子どもを対象に作られたのです。しかし、このワクチンを全量接種しても、死亡に対する効果はまだ30％に過ぎません。専門家は、マラリアに対するツール、他の防御と一緒に使用される 1 つの thats ベストと呼んでいます。

ワクチンは100％有効ではないので、まだ病気になる人がいて、それを薬で治療するのですが、その薬はアルテミシニンベースの併用療法で、RTS,Sワクチンとは別の寄生虫のライフサイクルの段階をターゲットとするワクチンに取り組んでいるチームの一員であるコンテは言うのです。この2つは同時に使用できる可能性がありますが、試験はまだ進行中です。

将来のワクチンは、免疫系にとって十分に異なって見える寄生虫が保護をすり抜けることができるという「ふるい効果」にも対処しなければならないでしょう。

これは、コロナウイルスで見られたことと似ています。コロナウイルスのオリジナル版には非常に有効で、デルタ変異型にはあまり効果がない、とWirthは言う。このようなことはマラリア・ワクチンでも起こり得ると考えています。

複数の対立遺伝子（あるいは遺伝子のバージョン）がその答えになるかもしれない。

肺炎球菌のワクチンには24種類もの抗原が含まれており、すべての異なる株から身を守ることができる。ワクチンに対するマルチ・アプローチは珍しいことではなく、それを利用して多くの異なる変異に対して保護するマラリア・ワクチンを作ることができる、とWirthは言う。

このRTS,Sワクチンは、その欠点にもかかわらず、将来どのような種類のワクチンが最も効果的であるかを解明するための最初の大きなステップとなるものです。ワース氏によれば、COVID-19ワクチンを作る過程で習得したmRNA技術は、マラリアを含む他の病気に対するワクチンにも新しい扉を開くことになるとのことである。

蚊は何千年もの間、人間と共に進化してきた。蚊は人間の代謝に非常に適応している。しかし、よりよいワクチンを作ることはできます」と彼女は言う。