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早期発症の大腸がん。なぜこのようなことが起こっているのでしょうか？
ビクトリア・スターン（MA）著
2021年11月16日--2000年代後半、Cathy Eng（MD）は奇妙なことに気づきはじめた。20代、30代、40代の大腸がん（CRC）患者の数が増えており、多くの場合、より進行した病期であった。
CRC は一般的に高齢者の病気と見なされるので、最初にこれらの若い患者の進行した病気を提示を見たとき、誰も本当に信じて、Eng、当時テキサス大学 MD アンダーソンがんセンター ヒューストンの消化器腫瘍学の教授だったを言います。
当時は、全米でCRCの発生率が低下していることを示す証拠が圧倒的に多く、若い患者には別の傾向があることを示唆するデータはほとんどなかったのである。しかし、現在ナッシュビルのバンダービルト・イングラム癌センターで医学部教授を務めるEng氏は、自分の患者集団の変化を見た唯一の腫瘍学者というわけではありませんでした。
私が開業した30年近く前は、私のクリニックに50歳以下の大腸がん患者はいなかった。しかし、10年余り前から、CRCで来院する若い人が増えていることに気づき始めた、とワシントンDCのジョージタウン・ロンバルディ総合がんセンターで消化器がん治療のためのRueschセンター長を務めるJohn Marshall医学博士は振り返る。私たちのようなセンターでは、この傾向が他のセンターよりも早く現れるのを見たかもしれません。しかし、私たちが同僚たちと情報を交換し始めたとき、何かが起こっていることに気づいたのです。
間もなく、この観察に証拠が追いつき始めました。2015年、MDアンダーソンのクリスティーナ・ベイリー（MD）らは、2030年までに35歳未満の患者における結腸がん（90％）と直腸がん（124％）の驚くべき増加を予測する分析を発表した。2019年、米国がん協会の研究者Rebecca Siegelらは、早期発症CRCの傾向が米国以外にも広がっており、他の18カ国でも増加率が報告されていることを強調しました。
この早期発症CRCの割合の上昇を確認するデータが増える中でも、際立った疑問が残りました。なぜ、このようなことが起こるのだろう？
Engは、この謎について、早期発症CRCに関連する可能性を探る2つの解析と同時に発表した最近の論説で考察しています。
以下のQ&Aでは、Eng、Marshall、およびノーフォークのEastern Virginia School of Medicineの医学教授兼消化器科部長であるDavid Johnson, MD、およびワシントンDCのMedStar Healthの医学准教授であるBen Weinberg, MDが、CRCと診断された若年患者の治療経験について話し合い、この集団における結腸および直腸癌の割合上昇について我々が知っていて知らないことを探っています。
博士 早期発症のCRCの傾向について、私たちは現在どのように理解しているのでしょうか。
Eng: CRC患者さんのうち若年層は12〜15%に過ぎませんが、その増加率は驚くべきものです。遺伝的な要因ではこの増加を完全に説明できないこともわかっています。若年者の症例の半分以下（全体の約5％）が、家族歴や遺伝に起因するものです。
しかし、早期の発症例では、右側の腫瘍に対して左側の結腸腫瘍や直腸癌が多く、直腸出血や腹痛を伴うことが多いというエビデンスがあるのです。また、これは世界的な問題であることもわかっています。中東、アジア、欧州連合のデータから、これは世界的な傾向であることがわかります。
マーシャル 50代、60代のCRC患者を診ることはありますが、全体的には若い患者さんへのシフトが顕著です。現在、私が担当している患者さんの半数以上は50歳未満ですが、私たちの施設では、平均的な地域の医師よりもはるかに高い割合で早期発症のCRCを診察しています。このような若い患者さんは一般的に健康で、CRCの家族歴もありません。
医師 なぜこのようなことが起こるのか、何か考えがあるのでしょうか。
Eng: それが問題なのです。まだ明確な答えは出ていませんが、理由は多因子にわたっているのではないかと思います。また、マイクロバイオームに関連した興味深い研究が数多く行われており、幼少期の暴露が若年層でCRCのリスクを高める可能性があることが示唆されています。
マーシャル 世界中のあらゆる人種でこのような傾向が見られることから、環境による影響があることが示唆されます。私の有力な仮説は、私たちのマイクロバイオームが進化し、何らかの形で腸内細菌を変化させた結果、若年層でCRCのリスクが高まっているというものです。しかし、その環境要因が何であるかはまだ不明です。若い頃の抗生物質の摂り過ぎでしょうか？前世代と比較して食生活が大きく変化しているのでしょうか？
ジョンソン これまで専門家は、この傾向は肥満や糖尿病の増加に起因すると考えていましたが、私は食生活に大きな要因があると考えています。主に、加工食品や高果糖コーンシロップを含む飲料の消費が増加しており、これが初期の大腸ポリープや大腸がんの発生と一致していることが研究で示されています。
ワインバーグ 現在、多くの研究が、若年者と高齢者のCRC患者における腫瘍の遺伝的特性、例えば右側大腸癌と左側大腸癌の間に存在する可能性のある遺伝的差異を中心に行われています。例えば、私と同僚はCRC Allianceから助成金を受け、未治療の腫瘍組織で若年発症と高齢発症のCRCを比較し、これらの腫瘍の細菌と真菌のDNAに着目しています。マイクロバイオームもまた、特に免疫系、食事、遺伝の相互作用を見る上で注目の研究分野です。しかし、この分野はまだ初期段階にあり、マイクロバイオームは気難しく、研究しにくいものです。
博士 ジョンソン博士、食事が果たすであろう役割について、もう少し詳しく教えてください。
ジョンソン 高果糖コーンシロップを含む加工された砂糖入り飲料の摂取が、進行した大腸ポリープや大腸がんと関連していることを示す研究が増えてきています。動物モデルでは、高果糖コーンシロップを摂取したマウスは、水を摂取しただけのマウスに比べて、より大きく、より攻撃的な大腸腫瘍を急速に発生させました。このコーンシロップの量は、1日あたりソーダ水約1本分に相当するため、この発見は重要である。また、この研究では、コーンシロップは腫瘍の成長を促進するだけでなく、腫瘍の発生を助長する代謝経路を早めることも明らかにした。
硫黄を多く含む食事はマイクロバイオームを変化させ、早期CRC発症のリスクを高めることを示唆する研究結果もあります。最近のNurses Health Studyの研究では、女性の場合、加工肉によく含まれる硫黄を多く含む食事は、早期発症腺腫のリスク上昇と関連することがわかりました。
博士 Weinberg博士、ここで腸内細菌が果たす役割についてもう少し教えてください。
Weinberg: 特にFusobacterium nucleatum（Fヌクレアタム）という細菌です。Fucleatumは歯垢の一種ですが、結腸の右側に移動する傾向があり、腫瘍の転移に伴って移動し、一部の直腸癌の原因菌となる可能性があります。Streptococcus bovis (S bovis) とE coliも重要な細菌である。例えば、大腸菌の中には、大腸の粘膜で発癌性の役割を果たす可能性のある毒素を作る種もある。
しかし、若年の大腸癌と高齢の大腸癌のマイクロバイオームを比較した大規模な研究は存在しない。ほとんどの研究は60歳以上の患者を対象としており、若年と高齢の患者を比較した他の研究では、患者の年齢と特定の細菌との間に統計的に有意な相関は見られなかった。しかし、いくつかの研究では、マイクロバイオームが年齢によって変化することが示唆されています。この変化がなぜ起こり、それがCRCの疾患リスクや経過にどのように影響するかを理解するには、まださらなる研究が必要です。
博士 大腸内視鏡検査は50歳ではなく45歳での受診が推奨されていますが、より多くの人に早期受診、診断、治療をしてもらうためにはどのような方策があるのでしょうか。また、患者さんが診断を受ける際に直面する問題や、臨床医が探すべき症状は何でしょうか。
マーシャル 医療界として、CRCが若年層に発症することをもっと認識する必要があります。35歳の3児の母が痔で出血があると言っても、医師から見放されるかもしれません。しかし、65歳の人が同じ症状であれば、大腸内視鏡検査を受けることになります。大腸がんを示唆するような症状を示す若い人たちを見過ごすのはやめるべきです。もちろん、消化器系の症状がある人すべてをスクリーニングすることはできませんが、少なくとも大腸がんは医師のリストに載せるべきでしょう。また、スクリーニングを促進するために、必ずしもゴールドスタンダードの大腸内視鏡検査を常に行う必要はなく、もっと便の検査を行ってもよいでしょう。特異度は低いですが、それでも良い検査ですし、大腸内視鏡検査を受けるべき人を絞り込むことができます。
ワインバーグ 若いうちに診断されるには、患者さん側のイニシアチブが必要です。私たちは、そのような意識を変えたいと考えています。35歳から45歳の年齢層でリスク適応型検診を行うことで、成功し、費用対効果も高くなると思います。
Eng：診断や治療だけでなく、雇用不安、不安やうつ、性的機能不全など、若い患者さんが直面している感情的・心理社会的な課題を見ると、本当に胸が痛くなります。これらは、高齢の患者さんが多いため、以前はあまり考えられなかった課題です。例えば、オストメイトを装着している若い患者さんは、腸の機能によって自信の問題に直面します。放射線療法を受けた患者さんは、性機能障害や不妊症のリスクが高まります。
先生 近い将来、検診や診断の面で改善してほしいことは何でしょうか。
Eng: 患者さんにとっては、自分の体に注意を払い、何か異常があると感じたら、その症状を医師に知らせることが重要な第一歩です。医師は、未解決の症状やCRCの家族歴について患者さんに尋ねることが、もう一つの重要なステップです。
ジョンソン：患者さんには、予防のための大腸がん検診についてお話しすることが大切です。検診の最終目標は、大腸がんを発見することではなく、予防することです。私はまた、患者さんの食生活について相談し、加工食品や高果糖コーンシロップを含む甘い飲み物を制限するように助言しています。これは、すべての医療従事者が同様に行うべきことだと思います。食事が健康や疾病に及ぼす影響は修正可能であり、明らかに重要な要素です。
マーシャル この瞬間は、まさに「全員参加」の瞬間です。もし、あなたが若くしてCRCと診断された患者さんなら、必ず研究プロジェクトに参加し、自分の経験を伝えてください。何が起きているのか、なぜ起きているのかを理解するために、基礎に立ち戻るのです。
