アルツハイマー病（AD）の予防、治療、進行抑制を目的とした薬剤のターゲットとなり得る数十から数百の化合物が、新しい強力な薬剤スクリーニング技術によって同定されつつあります。
アルツハイマー病の治療に関する新しい考え方
現在の治療法は経験に対する希望の勝利だ
By Neil Osterweil Medically Reviewed by Brunilda Nazario,?MD From the doctor Archives
強力な新しい薬物スクリーニング技術を用いて、研究者たちは、アルツハイマー病（AD）の予防、治療、あるいは進行を遅らせることを目的とした薬物のターゲットとなり得る数十から数百の化合物を同定しつつある。これらの化合物の多くは、アルツハイマー型認知症の動物に作用しているようだ。
しかし、アルツハイマー病やその他の認知症を患う世界中のおよそ2500万人の人々や、彼らを介護する何百万人もの人々にとって、アルツハイマー病の治療薬に関するニュースは、最初の熱狂が冷めた後では、軽い期待から落胆に至るまで、様々なものがある。
フィラデルフィアで開催された第9回国際アルツハイマー病会議では、アリセプトの臨床試験が大きな話題となり、この問題がいかに難しいかを物語っているのかもしれない。ミネソタ州ロチェスターのメイヨー・クリニックの研究者ロナルド・ピーターセン医学博士によれば、この薬は軽度認知障害者のアルツハイマー病の発症を6ヶ月からおそらく18ヶ月遅らせるようである。軽度認知機能障害は、アルツハイマー型認知症の発症を促すと考えられています。
アルツハイマー病には治療法がない。アルツハイマー病の治療薬は、症状の進行を遅らせる作用がある。アリセプトは、脳が記憶や思考に使用する化学物質であるアセチルコリンの分解を防ぐことで効果を発揮します。しかし、この治療法の効果は短期間であることが研究で示されています。18ヵ月後までにアリセプトを投与された患者さんは、プラセボを投与された患者さんと同じ割合でアルツハイマー病に進行しています。
アリセプトは、アルツハイマー型認知症の治療に用いられる多くの薬剤の一つです。アリセプトとレミニール、エクセロンなどの薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤と呼ばれています。本剤は、アルツハイマー型認知症の患者さんにおいて、記憶力や思考力の軽度から中等度の改善を示すことが、様々な試験で確認されています。
2005年4月、レミニールの添付文書が変更され、試験中にレミニールを服用していた13名の高齢の患者さんが死亡したという情報が記載されました。死亡の原因は心臓発作や脳卒中など様々であった。
NMDA受容体拮抗薬と呼ばれる別の薬剤群も、中等度から重度のAD患者において、精神機能のわずかな改善を示しています。これらの薬剤は、情報の処理と検索に関与する別の化学物質のレベルを制御することによって作用します。
Namendaは、このクラスの薬剤の中で唯一、中等度から重度のADの治療薬として承認されています。最近発表された研究では、Namendaとアリセプトの併用により、中等度から重度のアルツハイマー型認知症の患者さんが、身だしなみ、一人での行動、トイレなどの日常生活においてより良いパフォーマンスを発揮することが示されました。また、アルツハイマー型認知症患者様の介護施設入所の主な原因である、興奮や精神症状などの行動障害も軽減されることが確認されました。今回の学会で発表された研究は、本薬剤が安全で、精神的な能力や日常生活の機能を向上させる効果があることも示唆しています。
新しいアプローチの必要性
ADの治療に特化してFDAが承認した薬剤は5つしかなく、広く使われているのは4つだけです（5つ目のコグネックスは深刻な副作用があるため、ほとんど使われなくなっています）。しかし、これらの薬は、症状を引き起こす実際の病態ではなく、アルツハイマー病の症状（記憶喪失、混乱、興奮）に作用するため、これらの薬は、あまりにも少なく、あまりにも遅いケースである可能性がある。
「この病気を早く何とかしなければと、誰もが思っています。発症する人の数が非常に多いので、発症を5年でも遅らせることができれば、どれほど大きな違いが生まれるか分かっています。また、この病気は脳内で進行するのに長い時間がかかることもわかっています。ですから、介入は早ければ早いほどよいのです」と、ボルチモアのジョンズ・ホプキンス大学医学部神経科の認知神経科学部門ディレクターであるマリリン・アルバート博士は語っています。
アルツハイマー病の最初の脳の変化は、この病気の最初の症状が現れる10年から20年も前に起こる可能性があると、スウェーデン・ストックホルムのカロリンスカ大学病院・カロリンスカ研究所の老年医学教授・主任医師であるベングト・ウィンバルト（MD、PHD）は医師に語っています。
最近まで、こうした変化は小さすぎたり微妙すぎたりして簡単に検出できず、早期介入の恩恵を受けられる人々を特定することが極めて困難でした。
しかし、その状況は変わりつつあるようです。今年のアルツハイマー病学会では、脳の画像診断の進歩により、ADの早期発見・診断が可能になり、病気の進行を止める、あるいは少なくとも遅らせることができる薬剤やその他の治療戦略の開発につながるかもしれないということが主要テーマとなっています。
プラークの攻撃と絡まった蜘蛛の巣
今年の会議で議論された最も興味深い戦略の一つは、アルツハイマー病を患う人々の脳に蓄積される異常な形態のタンパク質の沈着を除去することを目的とした薬剤やワクチンに関するものだ。βアミロイドとして知られるこのタンパク質は、塊や「プラーク」を形成し、アルツハイマー病の特徴である。
アルゼメッドと呼ばれる実験的な薬剤は、動物実験やヒトでの実験で、脳からかなりの量のβアミロイドの沈着を除去することが示されている。LY450139としてのみ知られている同様の薬剤は、ヒトにおいても同様の効果を示している。
いくつかの企業は、ベータアミロイドの沈着を攻撃し、溶解する抗体を作るよう体を刺激するワクチンも研究しています。その他の実験的な薬やワクチンは、ADのもう一つの原因として疑われている、通常は神経の構成要素として機能するタウと呼ばれる別のタンパク質の治療を目的としている。ADが進行した人の脳では、脳細胞内に線維性神経節と呼ばれるタウタンパク質が絡み合っているのが確認されています。
しかし、βアミロイドとタウがアルツハイマー病の原因なのか、それとも結果なのかはまだ不明である。
"ベータアミロイドとタウの病理が病気の一部であることは明らかです。問題は、これらが事象のカスケードのどの時点で登場するかです」と、アルツハイマー病研究のパイオニアであるZaven Khatchaturian博士は医師に語っています。
他のアルツハイマー病研究者のコンサルタントであるハチャトゥリアン氏は、以前は国立老化研究所のアルツハイマー病研究室の責任者でした。抗アミロイド療法が最初の難関であるヒトでの安全性を乗り越えたことは心強いことですが、これらの療法が病気そのものに良い影響を与えるかどうかはまだ不明であると、彼は言います。
Khatchaturianは、病気の後期段階を攻撃するのではなく、アミロイド前駆体タンパク質（APP）として知られる正常な脳タンパク質が異常なベータアミロイドに変化する前の、より初期の段階で介入することが可能かもしれないと述べています。
"APP "は、細胞間のコミュニケーションにおいて非常に重要なタンパク質です。ミバエの時代から存在し、さまざまなバージョンがありますが、その機能については何もわかっていません。一つのターゲットは、私たちが間違った端を見ていること、つまり、本当の話は壊れる前にあるのかもしれません」とKhatchaturianは言う。
幹細胞はADの流れを止めることができるのか？
ヒト胚性幹細胞は、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄損傷など、多くの神経疾患に対して有望視されているが、アルツハイマー病は複雑で、幹細胞を脳の患部に届けることが困難なため、広く使用するには現実的でない。
「幹細胞は、他の病気には有望ですが、アルツハイマー病に使われる可能性は現実的にはあまりありません。なぜなら、臨床研究で行われている幹細胞移植は、脳の変性が起こっている部位に外科的に幹細胞を移植する方法だからです。大脳皮質全体となると、頭蓋骨に小さな穴を何十個も開けることになります」と、フィラデルフィアのトーマス・ジェファーソン大学ファーバー神経科学研究所のサム・ガンディ所長は言う。
「大人の脳にまだ存在すると思われていなかった幹細胞の同定に焦点を当てたかなり新しい領域があります」とガンディーは医師に語っています。「十分な量の幹細胞があれば、あるいは、それを供給することが出来れば、そして、それが十分な分裂能力を有していれば、それを刺激して、その直ぐ近くで死につつある神経細胞を置き換えることが出来ると考えられますが、それはまだ非常に複雑なのです。
この仕事には、眠っている幹細胞のスイッチを入れ、正しい種類の細胞に変化させ、損傷を修復するために必要な脳の部位に移動させるという一連の作業が必要で、現在の我々の能力を超えている、とガンディ氏は言う。
アルツハイマー病協会の会長兼CEOであるシェルドン・L・ゴールドバーグ氏は、同協会が今年受け取った800件ほどの研究助成金申請のうち、幹細胞に関するものはほとんどない、と医師に語っている。
スタチンの現状？
スタチンとして知られるコレステロール低下剤の使用とアルツハイマー病の発症率低下との間に関連があるように見えるという観察から、研究者はこれらの薬剤がアルツハイマー病の予防にも役立つのかどうかを調べています。doctorが報じたように、今回の学会で発表されたいくつかの研究は、心臓病の危険因子とADとの関連を指摘している。
スタチン系薬剤には抗炎症作用もあり、アルツハイマー病患者にとって有益である可能性がある。また、この薬剤がβアミロイドの産生を抑制する可能性を示す興味深い証拠もある。
しかし、現在までのところ、スタチンとアルツハイマー病の予防に関する証拠はまちまちであり、会議で発表された少なくとも1つの研究は、ADおよび早期発症アルツハイマー病のリスク上昇に関連する遺伝子の形態を受け継いでいる人々には、この薬の効果が低いかもしれないことを示唆している。
"アミロイドをなくすことが臨床像をなくすことになるのかどうか、私たちにはわかりません。" Khatchaturianは、現在のアルツハイマー病の研究に関して医師に語っています。「しかし、その結果、大きな失望を味わうことになるかもしれません。それが科学だ。確実なものはない。でも、10年、15年、20年前の分野全体と比べたら、わからないことの多さに、私はおもちゃ屋にいる子供のようです。"
原文は2004年7月23日に掲載されたものです。
2005年4月6日医学的に更新されました。
