薬で2型糖尿病の発症を予防できるのでしょうか？TZDsは有望ですが、欠点もあります。
糖尿病に対する従来の医学的アプローチは、糖尿病と診断された後にそれを管理することだけです。治療法が確立されていないため、血糖値をできるだけ正常に近づけること--通常は、運動や減量と薬物療法を併用します--と、合併症が生じた場合に対処することが重視されます。しかし、このような治療法は、糖尿病患者さんが比較的普通に生活できるようにする一方で、病気の根本的な原因を解決するものではありません。
南カリフォルニア大学医学部教授のトーマス・ブキャナン医学博士は、これこそが糖尿病治療の根幹を変える必要がある理由だと考えています。
「と、ケック医科大学の臨床研究センター長であるブキャナン氏は言います。"しかし、人々は問題を引き起こしている実際の病気について十分に考えていないのです。"
この問題に取り組むため、ブキャナン氏はTroglitazone in Prevention of Diabetes（TRIPOD）試験を主導した。この試験では、2型糖尿病を発症するリスクのある女性に対し、グリタゾンまたはチアゾリジン系薬剤、より一般的にはTZDと呼ばれる種類の薬剤を投与した。結果は劇的であった。その結果、2型糖尿病の発症を予防することが明らかになったのです。
米国をはじめ世界中で肥満が増加していることから、2型糖尿病の蔓延が懸念されており、糖尿病の予防は公衆衛生上の緊急課題である。TZDsは、その解決策の一部になり得る。
TZDsとTRIPOD試験
TZDsは、糖尿病治療に用いられるいくつかの薬剤とは異なり、インスリン産生を直接促進したり、グルコースレベルを低下させたりする作用がないことが大きな特徴です。その代わり、TZDsは膵臓のβ細胞に影響を与えることで、別のレベルで作用する。
体が血糖をエネルギーとして利用するために、β細胞はインスリンというホルモンを分泌します。インスリンは体内を循環しながら個々の細胞に付着し、いったん付着した細胞はブドウ糖を受容して吸収し、自らのエネルギー源とする。2型糖尿病では、インスリン抵抗性と呼ばれるインスリンに対する感受性の低下により、血液中のブドウ糖の吸収が困難になる人が多い。
膵臓の細胞は、この抵抗性を補うために、より多くのインスリンを生産することで対応します。ベータ細胞は、しばらくの間、血糖値を正常に保つのに十分な量のインスリンを分泌することができますが、インスリンの分泌が増えると、やがて負担がかかってくることがあります。ベータ細胞の機能が低下し、インスリン産生能力が低下し、インスリン欠乏症になります。体内での血糖値の処理能力が低下し、血糖値が上昇し、2型糖尿病が引き起こされます。アメリカ人の約7000万人から8000万人がインスリン抵抗性症候群、1700万人が2型糖尿病と推定されています。
ブキャナンは、TZDsがβ細胞の過負荷と消耗を防ぐかもしれないと考えている。これを回避すれば、インスリン抵抗性は悪化せず、ひいては2型糖尿病の発症を食い止めることができるだろう、と。
TRIPOD試験では、妊娠糖尿病（妊娠中に発症する糖尿病）の既往があり、2型糖尿病の発症リスクが高いヒスパニック系の女性235名を対象に、TZDであるレズリン（トログリタゾン）、さらに別のTZDであるアクトスを投与した。Buchananたちは、TZDsがベータ細胞の機能を安定させ、プラセボ群に比べ糖尿病を55％減少させることを発見した。驚くべきことに、この薬剤の効果は、使用を中止した後も持続するようであった。
ブキャナンは、「これは最も印象的な結果の一つでした」と医師に語っています。"糖尿病でない人たちでは、薬の予防効果が、使用を中止した8ヶ月後も持続していることがわかりました。"
技術的な詳細 TZDsの作用機序
TZDsがβ細胞の機能を向上させる正確なメカニズムは完全には解明されていない。最も広く受け入れられている理論は、TZDsが核内ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ、またはPPAR-γと呼ばれる脂肪細胞に共通する受容体を活性化することである。これらの受容体は、グルコースと脂肪の代謝に影響を与え、いったん活性化されると、脂肪細胞の取り込みまたは吸収が増加する。これはまた、グルコースの代謝を刺激し、肝臓による新しいグルコースの生産を減少させる。
特に興味深いのは、TZDsは実際に人の脂肪の総量を増加させるかもしれませんが、インスリン感受性を高めるのに役立つ方法で脂肪の再分配を引き起こすように見えるということです。内臓脂肪（腹部の臓器を取り囲む脂肪）はインスリン抵抗性の発現と関係があるようですが、皮下脂肪（体の他の部分の皮膚の下にある脂肪）は関係がないようです。TZDsは内臓脂肪を減少させ、皮下脂肪を増加させるようです。
その他の効果
TZDsは、β細胞への作用とは無関係に、糖尿病の心血管リスクを低下させる可能性があります。心臓病や脳卒中は糖尿病の最も致命的な合併症の一つであることを考えると、これは薬の重要な効果であることが証明されるかもしれません。
TZDsには血糖値を下げる作用もありますが、他の薬剤と比較するとその作用は緩やかです。
マサチューセッツ総合病院糖尿病センター長でハーバード大学医学部教授のデビッド・ネイサンは、「TZDsは単独療法としてはあまり強力な薬ではない」と言う。「実際、スルホニル尿素やメトホルミン（標準的な糖尿病治療薬）よりかなり効き目が弱いのです」。ネイサンは、TZDsを他の薬と併用することで最大の効果が得られるかもしれないと医師に伝えていますが、そうすることで得られる結果はまだ十分に理解されていないと注意を促しています。
TZDsのもう一つの重要な効果は、血流中の遊離脂肪酸のレベルを下げることであると思われる。「TZDs の重要な側面だと思う」ポール Jellinger、MD、アメリカ臨床内分泌学者協会の元社長は言います。"それは、まだ広く評価されていないTZDsの明白な利点の一つです。"
新たな方向性？
TRIPOD試験の結果も踏まえて、ブキャナン氏は糖尿病治療の重点をシフトする必要があると考えています。
「基本的に今、私たちは長期的な合併症を引き起こすほどグルコース値がすでに高い人を治療し、その値を下げようとしています」と、彼は言います。「しかし、糖尿病になるまでに、おそらくベータ細胞の機能の約80％が失われています。耐糖能異常(糖尿病予備軍の一種)の人は、既にβ細胞機能の約50%を失っています。"
ブキャナン氏は、糖尿病患者や医師が、病気の兆候であるグルコースレベルの上昇と、その原因であるベータ細胞の機能低下の違いをもっと理解することを望んでいる。
「現在の糖尿病治療のパラダイムは、病気がどのように進行しているかというマラソンではなく、グルコースレベルがどうなっているかというスプリントに焦点を当てています」と、彼は言います。
しかし、他の専門家は、TRIPOD試験の結果やTZDsの有効性・安全性を確認する必要があると注意を促しています。
米国糖尿病学会会長でロサンゼルス小児病院内分泌科部長のFran Kaufman氏は、「TZDsは我々のツール群に加えられる非常に重要な薬剤です」と語る。しかし、彼女は、より多くの研究を行う必要があると警告している。"TRIPOD試験のように、他の研究でもTZDsの強力な効果が示されるかどうかは、まだわからない "と述べています。
リスクとコスト
TZDsには潜在的な危険性があります。これは2000年に最も顕著で、重篤で時に致命的な肝臓中毒が報告されたため、食品医薬品局はレズリンのメーカーに撤退を要請した。現在販売されている他の2つのTZDs、アクトスとアバンディアは同じような危険性を示しておらず、他のTZDsも現在様々な段階で開発中である。しかし、FDAは依然として、TZDsを使用している人の肝機能を定期的に検査することを推奨しています。
レズリンの問題は、新しく開発された医薬品を使用する際のリスクを物語っている。「短期間しか使用されていない他の薬と同様に、TZDsの長期的なリスクはわからないのです」とブキャナン氏は言う。
前述のように、TZDsは体重増加との関連も指摘されている。余分な脂肪は皮下脂肪であり、内臓脂肪ほど危険ではないが、体重増加の長期的な影響は不明である。また、TZDの使用により浮腫（組織内に水分がたまること）のリスクが増加することが研究で示されています。
TZDsを使用している患者を対象としたある調査では、TZDsの心筋保護作用を示す研究とは対照的に、うっ血性心不全のリスクが実際に増加したことが報告されています。
最後に、TZDsの経済的コストは、その有用性を妨げる可能性がある。TZDsは糖尿病の治療に用いられる他の薬よりもかなり高価である。Kaufmanは、より多くのTZDsが発売されるにつれて価格が下がることを期待しているが、Buchananは、特定のTZDsの特許が切れるまでそれが起こらないかもしれないことを懸念している。
TZDsが必要な人とは？
TZDsがもたらす可能性のある利益を考えると、自分も使うべきかどうか悩むかもしれません。TZDsはすべてのケースに適しているわけではありませんし、その効果の多くは確認する必要があります。
例えば、TRIPOD試験で期待されているにもかかわらず、TZDsは糖尿病予備軍の治療には推奨されていません。「インスリン抵抗性症候群の患者全員にTZDを投与すべきかどうかという質問をよく受けるが、答えはノーである」とBuchananは言う。ブキャナンは、インスリン抵抗性は、実に様々な症状によって特徴づけられ、治療は、個人がどのような症状を持っているかに基づいて行われるべきであると指摘しています。
また、糖尿病予防プログラム（DPP）などの他の研究では、定期的な運動や減量などの行動的介入が、2型糖尿病への予備軍の進行を遅らせたり予防したりする効果があることが実証されていることも知っておくことが重要です。あなたのケースによっては、食生活の改善と運動の強化が最良の薬になるかもしれません。
当面は、TZDsの潜在的なリスクのために、医師は一般的に慎重に使用することをお勧めします。しかし、TZDsの有益な効果は、糖尿病治療における将来の可能性を指し示しています。
「TRIPODは、ベータ細胞へのストレスを軽減することに焦点を当てることで、IGTや2型糖尿病の進行を遅らせることができることを示したと思います」と、ブキャナン氏は言う。「プロセスを安定させることができるのです。
